Su lucha contra la enfermedad y su actitud contraria a la segregación racial en los Estados Unidos inspiraron la película Brian's Song en 1971.

Piccolo, de padre napolitano,[1]​ nació en Pittsfield (Massachusetts) aunque al poco tiempo se mudó con su familia a Fort Lauderdale (Florida).

[3]​ Aunque tuvo un papel muy secundario durante sus primeras temporadas como jugador profesional, cuando en 1968 Sayers sufrió una grave lesión de rodilla, Piccolo se convirtió en running back titular del equipo.

Tras someterse a cirugía y quimioterapia, logró inicialmente superarlo; sin embargo, meses más tarde, le fue detectado un nuevo tumor.

[2]​ Su vida inspiró la película de 1971 Brian's Song, protagonizada por Billy Dee Williams, Shelley Fabares y James Caan.