La serie sigue a la familia disfuncional de los Griffin, consistiendo en el padre Peter, la madre Lois, la hija Meg, el hijo Chris, el bebé Stewie y el perro Brian de la familia, que residen en su ciudad natal de Quahog.
Durante esta temporada, Peter se convierte en un piloto de Uber, Quagmire descubre Tinder («The Dating Game»), y también se convierte en un gigolo («American Gigg-olo»).
Peter y Lois deciden no vacunar a Stewie mientras se unen al movimiento antivacunación («Hot Shots»), descubriendo que Peter había frecuentado un banco de espermatozoides en su juventud, y un episodio detrás de las escenas presentado por James Woods («Inside Family Guy»).
Cuando Chris comienza a mostrar signos de agresión, Peter y Lois terminan descubriendo que es un lanzador talentoso de béisbol.
Mientras tanto, Brian y Stewie se reúnen con Frank Sinatra Jr.