Su ascendencia incluye alemán, danés, irlandés e inglés; su apellido se origina en Alemania.

Hizo cortometrajes con amigos y protagonizó una producción escolar de The Glass Menagerie.

[10]​ Trabajaba regularmente durante 18 horas diarias como asistente público, teniendo poco tiempo para perseguir sus ambiciones creativas.

[10]​ Hader protagonizó un papel dramático en la película de 2014 The Skeleton Twins, junto a Kristen Wiig, con quien trabajó en Saturday Night Live.

Sin embargo, Hader, junto con John Lithgow, Lucas Neff, Neil Patrick Harris y Judy Greer, abandonaron el proyecto después de que sus personajes fueron rediseñados.

[17]​ En 2018, Hader cocreó (con Alec Berg) y comenzó a protagonizar la serie de comedia negra de HBO Barry, por la cual recibió ocho nominaciones al Premio Primetime Emmy como productor, escritor, director y actor.

En 2019, protagonizó la película de terror sobrenatural It: Chapter Two como la versión adulta de Richie Tozier, junto a Jessica Chastain, James McAvoy y Bill Skarsgård[18]​ En 2006, Hader se casó con la escritora y directora Maggie Carey.

[30]​ Hader es un ávido lector que ha dicho: "Realmente no fui a la universidad, probablemente por eso me gusta leer los clásicos".