Fue senadora por el estado de Maryland desde 1986 hasta 2017, habiendo sido reelegida cuatro veces.

Es la mujer que más años ocupó un escaño en la historia del Congreso de los Estados Unidos.

[1]​ Criada en el barrio Highlandtown de East Baltimore, asistió al Mount Saint Agnes College y la Universidad de Maryland en donde aprenderia a ser trabajadora social.

Desde la muerte del senador Daniel Inouye en diciembre de 2012 hasta el 2015, Mikulski presidió el Comité de Asignaciones del Senado, la primera mujer y primera persona de ese estado a ocupar el cargo.

Ella también es miembro del Comité de la Salud, Educación, Trabajo y Pensiones y el Comité Selecto de Inteligencia.