Un exponente juvenil de la cantera del RC Lens, Baptiste Guillaume hizo su debut en la Ligue 2 durante la temporada 2012/13, marcando su primer gol el 20 de abril frente al Nîmes Olympique después de entrar como suplente.

[4]​[5]​ No obstante, la falta de gol motivó su cesión al Racing Club de Estrasburgo, recientemente ascendido a la Ligue 2 en la temporada anterior.

[6]​ Durante su estancia en Alsacia, Guillaume permitió ayudar al equipo a proclamarse campeón de la Ligue 2 2016-17, siendo nombrado además mejor jugador del mes de marzo.

[7]​ El 22 de junio de 2017 firma por el Angers SCO por cuatro años,[8]​ pero la falta de minutos resultó en un préstamo por un año al Nîmes Olympique en 2018[9]​ y al Valenciennes FC en 2019.

[10]​ Su buen rendimiento con este último club concluyó con el fichaje del delantero belga en un contrato por tres años.