Mientras estuvo en esa universidad, se unió a la fraternidad Delta Upsilon.
Después de una breve temporada en Nueva York trabajando en la revista Collier's, volvió a su casa en 1906 y se casó con el amor de su infancia, Elizabeth Watson, con quien tuvo tres hijos.
A causa de su comportamiento respecto a la política del partido al que pertenecía, en las elecciones de 1934 su situación política era muy precaria, llevándolo a casi perder su cargo de senador, aunque finalmente consiguió mantenerlo.
En 1947, al inicio de la Guerra Fría, Vandenberg accedió a la presidencia del Comité de Relaciones Internacionales del Senado.
En ese cargo, cooperó con la administración Truman mediante la búsqueda del apoyo de ambos partidos para la Doctrina Truman, el Plan Marshall y la OTAN, incluyendo esta última la decisiva resolución Vandenberg.