Alfano comenzó su experiencia política con la Democracia Cristiana.

En 1996, fue el miembro más joven elegido a la Asamblea Regional Siciliana.

El llamado Lodo Alfano, que lleva su nombre, era una pieza de la legislación en vigor entre 2008 y 2009 que concedió inmunidad judicial a los cuatro más altos cargos políticos en Italia (Presidente de la República, los presidentes de las dos Cámaras del Parlamento, y Presidente del Consejo de Ministros).

Fue ampliamente criticado como una copia del Ley Schifani, declarada inconstitucional en 2004, y fue visto por los críticos como una ley ad personam dirigido principalmente a parar ensayos con Berlusconi.

[8]​ El 28 de abril de 2013, comenzó a servir como primer ministro y ministro del Interior en el gabinete Letta.