Debutó en la MLB el 25 de junio de 2006 con el equipo Florida Marlins, ahora llamado Miami Marlins, anotándose un triunfo contra los New York Yankees en el Yankee Stadium, lanzando 5 2⁄3 entradas sin permitir carreras, con dos ponches, en el segundo juego de una doble cartelera pautada para ese día.
[1] Esa misma temporada, Sánchez logró un fabuloso hito en su carrera al lanzar un no-hit no-run (juego sin hits ni carreras) el 6 de septiembre contra Arizona Diamondbacks,[2] convirtiéndose así en el 256° lanzador en la historia de la MLB (y segundo venezolano desde que Wilson Álvarez lo hiciera en 1991) en lograr esa hazaña, y poniendo fin a una sequía consecutiva de 6.364 juegos sin hits ni carreras, la más larga en la historia de la MLB.
En 2007, confrontó problemas físicos que causaron su descenso a categoría AAA.
En 2011 vivió otra memorable campaña: el 22 de abril estuvo a punto de lanzar otro no-hitter contra Colorado Rockies cuando recibió un hit al comienzo del noveno inning, aunque finalmente los Marlins terminaron ganando el juego 4-1 (Colorado fabricó una carrera sucia en el primer inning).
[3] Una situación similar se repitió el 8 de mayo de ese año, esta vez contra Washington Nationals, cuando Sánchez permitió un hit en la parte alta del séptimo inning, desperdiciando así otra ocasión de lograr un no hitter; no obstante en ambas ocasiones se llevó la victoria, lanzando los nueve innings completos.