Moorehead más tarde se quitó seis años de su edad alegando que había nacido en 1906.

La familia se mudó a San Luis, Misuri, y su ambición de convertirse en actriz creció muy fuerte.

Además de su interés en actuar, también lo mantenía en la religión; años más tarde actores como Dick Sargent recordaban que llegaba a las filmaciones con «la Biblia en una mano y el guion en la otra».

Aunque su padre no desalentó sus ambiciones para la actuación, insistió en que obtuviera una educación formal.

Moorehead conoció a Orson Welles y para 1937 era una de las principales intérpretes del Mercury Theatre, junto con Joseph Cotten.

Recibió un New York Film Critics Award y una nominación al premio Óscar por su actuación en la última.

[3]​ En 1943-1944, Moorehead interpretó a la matrona ama de casa, la señora Mullet, que ofrecía constantemente su «opinión confitada», en Las Aventuras de Leonidas Witherall en Mutual Radio; ella debutó en el papel en CBS Radio.

[4]​ Moorehead hábilmente había interpretado matronas puritanas, solteronas neuróticas, madres posesivas y secretarias cómicas a lo largo de su carrera.

Moorehead también trabajaba en producciones de Broadway: Don Juan in Hell en 1951–1952 y Lord Pengo en 1962-1963.

Moorehead interpretó a una mujer egoísta y neurótica que escucha un asesinato siendo planeado mediante cables cruzados de teléfono y eventualmente se da cuenta de que ella es la víctima.

Junto con Olivia De Havilland, Bette Davis, Mary Astor y Joseph Cotten, protagonizó Hush… Hush, Sweet Charlotte (1964), como la sirvienta asesinada, Velma, un papel para el que fue nominada a un premio Óscar a la mejor actriz de reparto.

Moorehead también obtuvo papeles invitados en Channing, Custer, Rawhide, en «Incidente en Poco Tiempo» como la hermana Frances y The Rifleman.

Comentó a The New York Times en 1974: «He estado en películas y en teatro de costa a costa, así que era bastante conocida antes de Bewitched, y no quiero ser identificada como una bruja».

Más tarde, ese año, dijo que había disfrutado interpretando el papel.

Expresó su cariño por la estrella de la serie, Elizabeth Montgomery, y dijo que había disfrutado trabajando con ella.

El coprotagonista Dick Sargent, que en 1969 reemplazó al enfermo Dick York como el esposo de Samantha, Darrin Stephens, tuvo una relación más difícil con Moorehead, cáusticamente describiéndola como «un hueso duro de roer».

[11]​ La Touchdown Tavern en Reedsburg, Wisconsin, abrió el Agnes Moorehead Lounge, exhibiendo souvenirs.

Moorehead legó su estatuilla del Premio Primetime Emmy de 1967 por The Wild Wild West, sus papeles privados y su casa en Rix Mills, Ohio, a su alma mater, Muskingum College.

Su voluntad estipuló que UBJ debía usar la granja para retiros y reuniones especiales «con un énfasis cristiano», pero la distancia de la finca desde el campus en Carolina del Sur la dejó prácticamente inservible.

Ninguna bomba atómica fue probada durante el rodaje, pero once explosiones habían ocurrido entre 1953 y 1955.