Se inició en la literatura en 1900 con la publicación de "Rosa mística", drama en cinco actos, lujosamente impreso en Leipzig, con un color para cada acto.
Al retornar a Brasil se olvidó de la Literatura y pensó sólo en la Medicina.
Su incursión en el romance fue una implicación personal a la que se vinculó tras su elección para la Academia Brasileña de Letras.
Afrânio Peixoto obtuvo, en la época, gran aprobación de crítica y prestigio popular.
Como ensayista escribió importantes estudios sobre Luís de Camões, Castro Alves y Euclides da Cunha.