En su carrera, Wainwright ganó exactamente 200 juegos, tres selecciones All-Star, dos premios Rawlings Gold Glove y terminó entre los tres primeros en la votación del premio Cy Young cuatro veces.

Los Cardenales lo utilizaron como relevista en 61 partidos durante la temporada 2006, en la cual registró efectividad de 3.12 en 75 entradas lanzadas y obtuvo sus primeras dos victorias y una derrota junto a tres salvamentos, además de conectar un jonrón en su primer turno al bate.

No concedió carreras al oponente en tres entradas lanzadas y fue el lanzador ganador en el cuarto encuentro.

Sucedió a Greg Maddux como el ganador del Guante de Oro como lanzador en la Liga Nacional.

[2]​ En la postemporada, hizo una salida brillante en el segundo duelo entre los Cardenales y los Dodgers de Los Ángeles.

Salió del juego después de haber permitido sólo tres hits y una carrera al oponente en ocho entradas, pero el relevo no cumplió con su trabajo y San Luis cargó con la derrota.

En 2010, por primera vez en su carrera Wainwright alcanzó la marca de 20 victorias en una temporada.

Después de tomar el tercer lugar en la votación para el premio Cy Young en 2009, terminó segundo en la votación en el 2010 detrás de Roy Halladay, quien fue una elección unánime para este premio.

[3]​ En febrero de 2011, los Cardenales anunciaron que Wainwright necesitaba someterse a una operación Tommy John para reemplazar el ligamento colateral cubital en el codo derecho.

De regreso a la postemporada, realizó dos aperturas laboriosas en la Serie Divisional, permitiendo siete carreras limpias y 13 hits a los Nacionales de Washington en ocho entradas, pero en ambos juegos se fue sin decisión.

Fue invitado al Juego de Estrellas en el 2013, pero no participó debido a lanzar dos días antes.

[12]​ Uno de los mejores lanzadores de la Liga Nacional en 2014, Wainwright fue el tercero mejor en efectividad, tercero en WHIP, segundo con 20 victorias, primero con 3 blanqueadas y segundo con 5 juegos completos.

[15]​ En 2016, Wainwright fue el abridor del Día Inaugural por quinta vez en su carrera, donde cargó con la derrota ante Francisco Liriano y los Piratas de Pittsburgh.

[24]​ El 3 de septiembre, inició contra los Cerveceros con su compañero receptor Yadier Molina, marcando su apertura número 300 como batería, convirtiéndose en la cuarta batería en la historia de la MLB en hacer 300 aperturas.

El 30 de marzo, Wainwright cantó el himno nacional antes del juego inaugural contra los Toronto Blue Jays en el Busch Stadium.

El 18 de septiembre, lanzando en casa contra los Milwaukee Brewers, líderes de la división, ganó su juego número 200, en un emocionante resultado 1-0, lanzando siete entradas sin anotaciones, permitiendo solo cuatro hits concediendo dos boletos y ponchando a tres.

Sus 200 victorias lo convierten en el 122.º lanzador en la historia del béisbol en alcanzar ese hito.

Sus 200 victorias, todas con los Cardinals, lo ubican tercero en la historia del equipo, uniéndose a Bob Gibson (251) y Jesse Haines (210).