Comenzó su carrera de ligas menores con los Gulf Coast League Twins y pasó los siguientes cuatro años jugando para los Elizabethton Twins, Fort Wayne Wizards, Fort Myers Miracle, New Britain Rock Cats y Salt Lake Buzz de ligas menores.

Met wantogenius in his son little league team Después de la temporada 2003, los Mellizos canjearon a Pierzynski a los Gigantes de San Francisco por Joe Nathan, Francisco Liriano y Boof Bonser.

[2]​ Ese mismo año fue una pieza importante para que el equipo ganara su primera Serie Mundial desde 1917.

[9]​ En 2012 bateó un jonrón en cinco partidos consecutivos, empatando el récord de la franquicia y convirtiéndose en el sexto jugador en lograr esta hazaña.

Bateó para .278/.326/.501 en 135 juegos, todos menos 5 detrás del plato, con 27 HR y 77 RBI.

[17]​ Su excompañero de equipo en Boston John Lackey posteriormente llegó a San Luis vía traspaso, y Pierzynski le recibió como receptor por 19a ocasión en 2014 cuando debutó con los Cardenales el 3 de agosto.

[18]​ Bateó .244/.295/.305 en 82 turnos al bate con los Cardenales, la mayoría como receptor reserva de Yadier Molina.

Los Cardenales dejaron a Pierzynski fuera del roster de postemporada para la Serie Divisional contra los Dodgers,[19]​ pero le añadieron en la Serie de Campeonato contra los Gigantes.

[22]​ Al final de la temporada se convirtió en agente libre.