Una variante de significado incierto ( o desconocido ) ( VUS ) es una variante genética que se ha identificado a través de pruebas genéticas pero cuya importancia para la función o la salud de un organismo no se conoce. [1] Dos términos relacionados son "gen de significado incierto" (GUS), que se refiere a un gen que se ha identificado a través de la secuenciación del genoma pero cuya conexión con una enfermedad humana no se ha establecido, y "mutación insignificante", que se refiere a una variante genética que no tiene impacto en la salud o la función de un organismo. El término "variante" se prefiere en la práctica clínica sobre " mutación " porque se puede utilizar para describir un alelo con mayor precisión (es decir, sin connotar inherentemente patogenicidad). Cuando la variante no tiene impacto en la salud, se denomina "variante benigna". Cuando está asociada con una enfermedad, se denomina "variante patógena". Una "variante farmacogenómica" tiene un efecto solo cuando un individuo toma un medicamento en particular y, por lo tanto, no es ni benigna ni patógena. [1]
Las personas que se encuentran con mayor frecuencia con una VUS son los resultados de una prueba de laboratorio que busca una mutación en un gen en particular. Por ejemplo, muchas personas saben que las mutaciones en el gen BRCA1 están involucradas en el desarrollo del cáncer de mama debido a la publicidad que rodea el tratamiento preventivo de Angelina Jolie . [2] Pocas personas son conscientes de la inmensa cantidad de otras variantes genéticas en y alrededor del BRCA1 y otros genes que pueden predisponer al cáncer de mama y ovario hereditario. Un estudio reciente de los genes ATM , BRCA1 , BRCA2 , CDH1 , CHEK2 , PALB2 y TP53 encontró 15.311 variantes de secuencia de ADN en solo 102 pacientes. [3] Muchas de esas 15.311 variantes no tienen un efecto fenotípico significativo . Es decir, se puede ver una diferencia en la secuencia de ADN, pero las diferencias no tienen efecto en el crecimiento o la salud de la persona. [3]
Identificar variantes que son significativas o que probablemente lo sean es una tarea difícil que puede requerir análisis humanos y silico por parte de expertos, experimentos de laboratorio e incluso teoría de la información . [3] A pesar de esos esfuerzos, muchas personas pueden estar preocupadas por su VUS particular, aunque no se haya determinado que sea significativa o que probablemente lo sea. La mayoría de las VUS descubiertas no se investigarán en un artículo de investigación revisado por pares, ya que este esfuerzo generalmente se reserva para variantes patógenas probables. [ cita requerida ]
En 2001, el Consorcio Internacional de Secuenciación del Genoma Humano publicó un borrador inicial del genoma humano . [4] Con el desarrollo de la secuenciación de próxima generación , el costo de la secuenciación se ha desplomado y el número de genomas y exomas humanos secuenciados cada año está aumentando drásticamente. [5] A partir de 2017 [actualizar], el costo de una secuencia completa del genoma de calidad es de $1,000 o menos. [6] Si la proporción de aproximadamente 20 variantes de secuencia de ADN por gen [3] se mantiene en todo el genoma (con aproximadamente 20,000 genes), eso significa que cada persona que elige secuenciar su genoma recibirá casi medio millón de variantes de significado desconocido. Para ayudar a las personas a comprender el significado de todas estas variantes, la clasificación es un primer paso. [ cita requerida ]
En 2015, el Colegio Estadounidense de Genética Médica y Genómica (ACMG), la Asociación de Patología Molecular (AMP) y el Colegio Estadounidense de Patólogos (CAP) publicaron una tercera revisión de sus directrices sobre la interpretación de variantes en trastornos mendelianos . [1] La publicación recomendó las siguientes categorías: patógeno , probablemente patógeno , significado incierto , probablemente benigno y benigno . Esta directriz es uno de los muchos recursos publicados por el ACMG con la esperanza de mejorar la estandarización de la interpretación y la notificación de variantes. [1] [7] [8] [9] [10]
A partir de 2020 [actualizar], sigue habiendo una participación limitada de las agencias federales para regular la validez clínica (precisión) y la utilidad (riesgos y beneficios) de las pruebas genéticas. [11] [12] [13] La interpretación y clasificación de las variantes es notablemente subjetiva, ya que los laboratorios desarrollaron sus propios criterios antes de las pautas de la ACMG-AMP. [8] [9] [14] Esta subjetividad es aún más problemática cuando hay evidencia de que la importancia de las variantes cambia con el tiempo. [13] Debido a la falta de consistencia en las pautas oficiales, la comunidad genómica se encuentra luchando por categorizar eficientemente las variantes genéticas. [9] [15] [16]
Esta categoría es para variantes que están bien documentadas como causantes de enfermedades. [ cita requerida ]
Esta categoría es para variantes en las que la evidencia es convincente, pero no definitiva, de que causan enfermedad. [ cita requerida ]
Esta categoría es para variantes cuyo significado clínico es desconocido o conflictivo. Se necesitan pruebas adicionales para determinar si la variante es o no causante de una enfermedad en particular. [ cita requerida ]
Esta categoría es para variantes que no son causantes de una enfermedad. [ cita requerida ]
Esta categoría es para variantes que no son causantes de una enfermedad. Las variantes benignas suelen observarse previamente en frecuencias más altas y el análisis in silico predice un efecto benigno en la proteína codificada. [ cita requerida ]
Menos del 5% del genoma humano codifica proteínas, y el resto está asociado con moléculas de ARN no codificante , secuencias de ADN reguladoras , LINE , SINE , intrones y secuencias para las que aún no se ha determinado ninguna función . [4] Por lo tanto, solo una pequeña fracción de las casi medio millón de VUS que se espera que se identifiquen mediante la secuenciación del genoma completo se pueden clasificar en las 5 categorías anteriores, lo que deja al paciente casi tan desinformado sobre sus variantes como lo habría estado sin esta información. [ cita requerida ]
La mayoría de las secuencias de bases que regulan la expresión génica se encuentran fuera de las secuencias codificantes de proteínas, ya sea dentro de los intrones o fuera de los genes en regiones intergénicas . Los cambios en esas regiones reguladoras pueden provocar la disfunción de uno o más genes y producir efectos fenotípicos que pueden ser relevantes para la salud y la función. [17]
Un ejemplo de una variante de un potenciador intergénico es la que se asocia con el color de pelo rubio en los europeos del norte. La variante de un potenciador del gen KITLG provoca solo un cambio del 20 % en la expresión génica, pero provoca el aclaramiento del pelo. [17] [18]
Un ejemplo de una VUS intrónica que controla la expresión génica es el SNP que se encuentra en un intrón del gen FTO . El gen FTO codifica la proteína asociada a la masa grasa y la obesidad, y los estudios de asociación de todo el genoma demostraron que el SNP (o VUS) que se encuentra en su intrón está asociado con un mayor riesgo de obesidad y diabetes . La suposición inicial fue que esta mutación estaba regulando mal la FTO para causar el riesgo de enfermedad. Sin embargo, más tarde se demostró que la variante intrónica estaba de hecho regulando el gen distante IRX3 y no el gen FTO. [19] Ese es solo un ejemplo de lo difícil que puede ser determinar la importancia de una VUS incluso cuando muchos laboratorios de investigación se centran en ella, e ilustra que los médicos no pueden interpretar de manera confiable los resultados genéticos que no han sido completamente aclarados por investigaciones previas. [ cita requerida ]
La cantidad de informes VUS hace imposible mencionarlos todos. Para dar una idea de algunas aplicaciones en un campo, tal vez sea de mayor interés centrarse en el cáncer de mama. Recuerde que esto es solo una fracción de la información disponible en todo el mundo sobre los informes VUS relacionados con el cáncer de mama y, como siempre, sus resultados pueden variar. [ cita requerida ]
En un estudio realizado en Estados Unidos en 2009 sobre más de 200 mujeres que recibieron informes BRCA VUS y fueron encuestadas durante un año después, la angustia por el resultado persistió durante el año. [20]
Una encuesta de 2012 sobre los resultados de los pacientes en los Países Bajos encontró que, después del asesoramiento genético para BRCA VUS, los pacientes percibían que tenían riesgos de cáncer diferentes a los que les habían explicado los asesores genéticos, y que esta percepción errónea influyó en las decisiones sobre procedimientos médicos radicales. [21]
En un estudio de 2015 en el Reino Unido, donde las VUS BRCA ocurren en el 10-20% de las pruebas, el 39% de los especialistas en cáncer de mama que participaron en el estudio no sabían cómo explicar un informe de VUS a un paciente sin antecedentes familiares, y el 71% no estaba seguro acerca de las implicaciones clínicas de los informes de las pruebas. [22]