Varespladib es un inhibidor de las isoformas IIa, V y X de la fosfolipasa A2 secretora (sPLA2). [1] [2] [3] La molécula actúa como un agente antiinflamatorio al alterar el primer paso de la vía de la inflamación del ácido araquidónico . [4] De 2006 a 2012, varespladib estuvo bajo investigación activa por parte de Anthera Pharmaceuticals como una terapia potencial para varias enfermedades inflamatorias , incluido el síndrome coronario agudo y el síndrome torácico agudo . [5] [6] El ensayo se detuvo en marzo de 2012 debido a una eficacia inadecuada. [7] El inhibidor selectivo de sPLA2 varespladib (valor de IC50 0,009 μM en ensayo cromogénico, fracción molar 7,3X10-6) [8] se estudió en el ensayo clínico aleatorizado VISTA-16 (identificador declinicaltrials.gov: NCT01130246) y los resultados se publicaron en 2014. [8] La inhibición de sPLA2 por varespladib en este contexto parecía ser potencialmente dañina y, por lo tanto, no era una estrategia útil para reducir los resultados cardiovasculares adversos del síndrome coronario agudo. Desde 2016, la investigación científica se ha centrado en el uso de Varespladib como inhibidor de las toxinas del veneno de serpiente [9] [10] [11] [12] [13] utilizando varios tipos de modelos in vitro e in vivo. Varespladib mostró un efecto inhibidor significativo del PLA 2 del veneno de serpiente , lo que lo convierte en un posible fármaco candidato de primera línea en la terapia de envenenamiento por mordedura de serpiente. En 2019, la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) otorgó a varespladib el estatus de medicamento huérfano por su potencial para tratar las mordeduras de serpiente.
Varespladib metil fue desarrollado originalmente conjuntamente por Eli Lilly and Company y Shionogi & Co., Ltd. , y fue adquirido por Anthera Pharmaceuticals en 2006. [14]
Un estudio de fase II demostró una inhibición selectiva de sPLA2, así como respuestas antiinflamatorias estadísticamente significativas y reducciones en los niveles de colesterol LDL. [15] Otros dos ensayos de fase II, realizados en pacientes con enfermedad de las arterias coronarias, encontraron reducciones significativas en los niveles de colesterol sPLA2 y LDL, así como en la proteína C reactiva (PCR) y otros biomarcadores inflamatorios . [16] [17] [18] También se ha demostrado que varespladib metil reduce aún más los niveles de LDL y de biomarcadores inflamatorios cuando se administra junto con una terapia con estatinas para reducir el colesterol . [19]
En 2010, se inició un estudio de fase III titulado VISTA-16 para evaluar la seguridad y eficacia del tratamiento a corto plazo con varespladib metil en sujetos con SCA. [20] El ensayo se suspendió en marzo de 2012 debido a una eficacia insuficiente. [21] El 18 de noviembre de 2013, se informó un exceso de infartos de miocardio y del criterio de valoración compuesto de mortalidad cardiovascular, infartos de miocardio y accidentes cerebrovasculares en el estudio VISTA-16. [8]
El primer informe sobre su eficacia como antídoto para el veneno de serpiente data de 2016. [13] Debido a su biodisponibilidad oral, se considera un posible tratamiento de campo de primera línea para el envenenamiento por mordedura de serpiente, que podría aplicarse antes de brindar atención médica definitiva. [22]
Varespladib metil (también conocido como A-002 , anteriormente LY333013 y S-3013) es un inhibidor de la fosfolipasa A2 secretora (sPLA2) que Anthera Pharmaceuticals estaba desarrollando anteriormente como tratamiento para el síndrome coronario agudo (SCA). [23] Varespladib metil es un profármaco biodisponible por vía oral de la molécula varespladib. [24] De 2006 a 2012, Anthera Pharmaceuticals estuvo investigando activamente varespladib metil como una terapia potencial para varias enfermedades inflamatorias , incluido el síndrome coronario agudo . [25] [26] En marzo de 2012, Anthera detuvo una mayor investigación de varespladib por recomendación de una Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos independiente. [25] Varespladib y varespladib metil se caracterizaron como moléculas eficaces en la neutralización de venenos de serpientes [27] y están bajo evaluación experimental. [28]
Varespladib sódico (también conocido como A-001 , anteriormente LY315920 y S-5920) es una sal sódica de varespladib diseñada para administración intravenosa . [29] Anthera Pharmaceuticals lo estaba evaluando como un inhibidor antiinflamatorio de sPLA2 para la prevención del síndrome torácico agudo (SCA), la principal causa de muerte en pacientes con anemia falciforme . [5]
Se han observado niveles séricos elevados de sPLA2 en pacientes con anemia falciforme antes y durante los episodios de SCA. Esta profunda elevación de los niveles de sPLA2 no se observa en pacientes con anemia falciforme en estado estacionario o durante una crisis vasooclusiva , ni en pacientes con enfermedades respiratorias como la neumonía . [30] [31] Una reducción en los niveles séricos de sPLA2, por ejemplo mediante transfusión de sangre , reduce el riesgo de un SCA, lo que sugiere que sPLA2 desempeña un papel importante en la aparición del SCA. [32]
Anthera Pharmaceuticals adquirió varespladib sódico de Lilly y Shionogi en 2006. [5] En 2007, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) otorgó al varespladib sódico el estatus de medicamento huérfano por su potencial para tratar pacientes con anemia falciforme, que luego fue retirado. [33] En 2009, Anthera Pharmaceuticals completó un estudio de fase II de varespladib sódico en sujetos con anemia falciforme en riesgo de SCA. [34]
Efecto inhibidor sobre los venenos de serpientes.
El envenenamiento por mordedura de serpiente puede causar daño tisular local, con edema, hemorragia, mionecrosis y respuestas tóxicas sistémicas, incluida insuficiencia orgánica. En un informe inicial sobre la inhibición de las toxicidades del veneno de serpiente, Varespladib y su profármaco biodisponible por vía oral metilvarespladib (LY333013) mostraron una fuerte inhibición de 28 tipos de svPLA2 de seis continentes. [13] El tratamiento con varespladib ejerció un efecto inhibidor significativo sobre la PLA 2 del veneno de serpiente tanto in vitro como in vivo . La hemorragia y la mionecrosis iniciadas por D. acuts, A. halys, N. atra y B. multicinctus en un modelo animal se revirtieron significativamente con varespladib. Además, también se atenuó el edema en el músculo gastrocnemio. [12] El inhibidor de sPLA2, LY315920 (varespladib sódico), y su profármaco biodisponible por vía oral, LY333013 (varespladib metil) fueron muy eficaces para prevenir la letalidad tras el envenenamiento experimental por M. fulvius en un modelo animal porcino. [10]
Teniendo en cuenta que algunas de las toxinas del veneno de serpiente son enzimas, la búsqueda de inhibidores enzimáticos de bajo peso molecular que pudieran administrarse de forma segura inmediatamente después de una mordedura de serpiente volvió a centrar la atención de los científicos en Varespladib. Se evaluó su capacidad para neutralizar las actividades enzimáticas y tóxicas de tres toxinas PLA2 aisladas (de serpientes de importancia médica encontradas en diferentes regiones del mundo) de los grupos estructurales I (pseudexina) y II (crotoxina B y miotoxina I). Los resultados obtenidos mostraron que Varespladib fue capaz de neutralizar las actividades citotóxicas in vitro y miotóxicas in vivo de las PLA2 purificadas tanto del grupo estructural I (pseudexina) como del II (miotoxina I y crotoxina B); sin embargo, se necesitan análisis más detallados. [11] Varespladib también inhibió eficazmente la actividad miotóxica no enzimática de la proteína similar a PLA2 del veneno de serpiente (MjTX-II). La cocristalización de Varespladib con la toxina MjTX-II reveló que el compuesto se une a un canal hidrofóbico de la proteína. Esta interacción bloquea la unión de los ácidos grasos, inhibiendo así la activación alostérica de la toxina. Esto hace que la toxina pierda su capacidad de alterar las membranas celulares. [9]
En 2019, la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) designó a varespladib como medicamento huérfano por su potencial para tratar la mordedura de serpiente, sin haber sido aprobado por la FDA para indicación huérfana. [35]
Varespladib metil, a diferencia de varespladib, es biodisponible por vía oral y, después de su absorción en el tracto gastrointestinal , sufre una rápida hidrólisis de éster hasta la molécula activa: varespladib. [36]
Se han observado niveles elevados de sPLA2 en pacientes con enfermedades cardiovasculares y pueden provocar manifestaciones de enfermedades tanto agudas como crónicas al promover la inflamación vascular . Los niveles plasmáticos de sPLA2 pueden predecir eventos coronarios en pacientes que recientemente sufrieron un SCA, así como en aquellos con enfermedad arterial coronaria estable . [37] [38]
Además, la sPLA2 remodela las lipoproteínas , en particular las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y sus receptores, que se encargan de eliminar el colesterol del organismo. Esta remodelación puede provocar un aumento del depósito de LDL y colesterol en la pared arterial . En combinación con la inflamación vascular crónica, estos depósitos provocan aterosclerosis . [39]
Varespladib inhibe las isoformas IIA, V y X de sPLA2 para reducir la inflamación, disminuir y modular los niveles de lípidos y reducir los niveles de proteína C reactiva (PCR) e interleucina-6 (IL-6), ambos indicadores de inflamación. [23] [16]
sPLA2 también está presente en los venenos de serpientes y está implicado en su toxicidad. Desempeña un papel en la morbilidad y mortalidad por envenenamiento por mordedura de serpiente, desencadenando lisis celular inducida, alteración de la hemostasia y disminución del transporte de oxígeno, así como miotoxicidad y neurotoxicidad que pueden provocar parálisis. [27]
Se descubrió que varespladib metilo, así como varespladib, eran inhibidores del sPLA2 de los venenos de serpiente. Varespladib metil fue menos potente que varespladib. Ambos mostraron actividad contra un amplio espectro de diferentes venenos de serpientes originarios de seis continentes. [13] Protegieron a los roedores contra la neurotoxicidad y la toxicidad hemostática, aumentando la supervivencia de los animales envenenados. [10] [28]
Varespladib también inhibió eficazmente in vitro e in vivo la actividad miotóxica no enzimática de la proteína similar a PLA2 del veneno de serpiente (MjTX-II). La cocristalización de varespladib con la toxina MjTX-II (código PDB: 6PWH [40] ) reveló que el fármaco se une a un canal hidrofóbico de la proteína. Esto impide que los ácidos grasos se unan allí, inhibiendo así su activación alostérica de la toxina, perjudicando así su capacidad para alterar las membranas celulares. [41]