Vamorolona , vendida bajo la marca Agamree , es un corticosteroide sintético , que se utiliza para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne . [4] [5] [6] [7] [8] Se toma por vía oral . [1] Es un glucocorticoide atípico dual y antimineralocorticoide . [9]
Las reacciones adversas más comunes incluyen características cushingoides, trastornos psiquiátricos, vómitos, aumento de peso y deficiencia de vitamina D. [10]
La vamorolona fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en octubre de 2023, [11] [10] y en la Unión Europea en diciembre de 2023. [2] [3]
La vamorolona está indicada para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne. [1] [10]
La vamorolona se proporciona en forma de suspensión oral a una concentración de 40 mg/ml. [1]
Los efectos secundarios de vamorolona en ensayos clínicos que ocurrieron a una tasa del 10% o más incluyeron el desarrollo de características cushingoides , trastornos psiquiátricos , vómitos , aumento de peso , deficiencia de vitamina D y tos . [1] Los trastornos psiquiátricos que ocurrieron con mayor frecuencia que con placebo incluyeron comportamiento anormal , agresión , agitación , ansiedad , irritabilidad , estado de ánimo alterado , trastorno del sueño y estereotipia . [1] Además de los efectos secundarios anteriores, vamorolona muestra supresión dependiente de la dosis del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal (eje HPA) y, por lo tanto, tiene riesgos potenciales de supresión suprarrenal e insuficiencia suprarrenal con la interrupción . [1] Vamorolona también muestra inmunosupresión y se espera que aumente el riesgo de infección , entre varios otros posibles efectos adversos. [1]
Los eventos adversos observados con mayor frecuencia en la cohorte tratada en estudios clínicos incluyeron supresión suprarrenal , características cushingoides , trastornos psiquiátricos , vómitos , aumento de peso y deficiencia de vitamina D , entre otros. [1]
La vamorolona es un agonista parcial del receptor de glucocorticoides con una pérdida relativa de las actividades de transactivación , pero con una retención de las actividades de transrepresión , en comparación con otros glucocorticoides. Como resultado, se describe como poseedor de propiedades glucocorticoides "disociativas" . [9] A diferencia de otros corticosteroides, la vamorolona es un potente antagonista del receptor de mineralocorticoides y, por lo tanto, tiene actividad antimineralocorticoide . [9]
La vamorolona tiene efectos antiinflamatorios e inmunosupresores , así como otros efectos glucocorticoides, pero se cree que carece de ciertos otros efectos típicos de los glucocorticoides. [9] [1]
La vamorolona es un corticosteroide sintético y también se conoce con el nombre químico 17α,21-dihidroxi-16α-metilpregna-1,4,9(11)-trieno-3,20-diona o como 16α-metil-9,11-dehidroprednisolona. Es un derivado del cortisol ( hidrocortisona ) y la prednisolona (1,2-dehidrocortisol).
Los fármacos antiinflamatorios de la clase de los corticosteroides muestran un grupo carbonilo (=O) o hidroxilo (-OH) en el carbono C11 de la estructura principal del esteroide. Por el contrario, la vamorolona contiene un doble enlace Δ 9,11 entre los carbonos C9 y C11. Se ha demostrado que este cambio en la estructura elimina un sitio de contacto molecular con el receptor de glucocorticoides y conduce a propiedades disociativas. [12]
En ensayos clínicos de fase I con voluntarios adultos, se demostró que la vamorolona es segura y bien tolerada, y los datos de biomarcadores sanguíneos sugieren una posible pérdida de los problemas de seguridad de la clase de corticosteroides. [13]
En un ensayo clínico de fase IIa de rango de dosis de 48 niños con distrofia muscular de Duchenne (2 semanas con el fármaco, 2 semanas sin el fármaco), se demostró que la vamorolona era segura y bien tolerada, y mostró datos de biomarcadores sanguíneos consistentes con una estabilización de la membrana de miofibras y efectos antiinflamatorios, y posible pérdida de preocupaciones de seguridad. [14] Estos niños continuaron en un estudio de extensión abierto de 24 semanas con las mismas dosis, y esto mostró una mejora dependiente de la dosis de los resultados motores, con 2,0 y 6,0 mg/kg/día sugiriendo un beneficio. [15] Estos mismos niños continuaron en un estudio de extensión a largo plazo con escaladas de dosis, y esto sugirió una mejora clínica continua a lo largo de 18 meses de tratamiento. [16]
Se demostró que la farmacocinética poblacional (PK) de vamorolona se ajusta a un modelo de un compartimento con absorción de orden cero, y que tanto los hombres adultos como los niños pequeños mostraron una linealidad de los parámetros PK para las dosis examinadas y ninguna acumulación del fármaco durante la dosificación diaria. El aclaramiento aparente promedió 2,0 L/h/kg en hombres y 1,7 L/h/kg en niños. En general, la vamorolona exhibió una farmacocinética lineal bien comportada, con perfiles similares en hombres y niños sanos con DMD, variabilidad moderada en los parámetros PK y perfiles de absorción y disposición similares a los de los glucocorticoides clásicos. [17] Los análisis de exposición/respuesta han sugerido que el resultado motor del tiempo para ponerse de pie desde la velocidad supina mostró la mayor sensibilidad a la vamorolona, con el valor de AUC más bajo proporcionando el 50% del efecto máximo (E50 = 186 ng·h/mL), seguido por el tiempo para subir 4 escaleras (E50 = 478 ng·h/mL), el tiempo para correr/caminar 10 m (E50 = 1220 ng·h/mL) y la prueba de caminata de 6 minutos (E50 = 1770 ng·h/mL). Los cambios de la semana 2 de los biomarcadores proinflamatorios de la EP mostraron disminuciones dependientes de la exposición. El E50 fue de 260 ng·h/mL para la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 2, 1200 ng·h/mL para la metaloproteinasa de matriz 12, 1260 ng·h/mL para la linfotoxina α1/β2, 1340 ng·h/mL para CD23, 1420 ng·h/mL para la proteína de unión a la interleucina-22 y 1600 ng·h/mL para la quimiocina derivada de macrófagos/quimiocina con motivo CC 22. [18]
La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la vamorolona basándose en la evidencia de un único ensayo clínico de 121 niños con DMD de 4 a <7 años de edad. El ensayo (Estudio 1) se llevó a cabo en 33 sitios en 11 países de Australia, Bélgica, Canadá, la República Checa, España, el Reino Unido, Grecia, Israel, los Países Bajos, Suecia y los Estados Unidos. [10] Además del Estudio 1, también se evaluó la seguridad en un estudio abierto independiente de niños con DMD de 2 a <4 años (N = 16) y niños con DMD de 7 a <18 años (N = 16). [10]
En octubre de 2023, la FDA aprobó la vamorolona (Agamree; Santhera Pharmaceuticals) para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne. [11] [19] [20]
En octubre de 2023, el Comité de Medicamentos de Uso Humano adoptó un dictamen positivo, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el medicamento Agamree, destinado al tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne. [2] El solicitante de este medicamento es Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) GmbH. [2] La vamorolona fue aprobada para uso médico en la Unión Europea en diciembre de 2023. [2] [3]
Vamorolona es el nombre común internacional . [21]
Vamorolone se vende bajo la marca Agamree. [1] [2] [3]
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