El proceso de establecer evidencia documental que demuestre que un procedimiento, proceso o actividad realizada en las pruebas y luego en la producción mantiene el nivel deseado de cumplimiento en todas las etapas. En la industria farmacéutica, es muy importante que, además de las pruebas finales y el cumplimiento de los productos, también se garantice que el proceso producirá consistentemente los resultados esperados. Los resultados deseados se establecen en términos de especificaciones de resultado del proceso. Por tanto, la cualificación de sistemas y equipos forma parte del proceso de validación. La validación es un requisito de las agencias reguladoras de alimentos, medicamentos y productos farmacéuticos, como la FDA de EE. UU. y sus pautas de buenas prácticas de fabricación . Dado que es necesario validar una amplia variedad de procedimientos, procesos y actividades, el campo de validación se divide en varias subsecciones que incluyen las siguientes:
Asimismo, la actividad de calificación de sistemas y equipos se divide en una serie de subsecciones entre las que se incluyen las siguientes:
El concepto de validación fue propuesto por primera vez por dos funcionarios de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), Ted Byers y Bud Loftus, en 1979 en Estados Unidos, para mejorar la calidad de los productos farmacéuticos. [1] Se propuso como respuesta directa a varios problemas de esterilidad del mercado parenteral de gran volumen . Las primeras actividades de validación se centraron en los procesos involucrados en la fabricación de estos productos, pero rápidamente se extendieron a procesos asociados, incluido el control ambiental, el llenado de medios, la desinfección de equipos y la producción de agua purificada.
El concepto de validación se desarrolló por primera vez para equipos y procesos y derivó de las prácticas de ingeniería utilizadas en la entrega de grandes equipos que serían fabricados, probados, entregados y aceptados de acuerdo con un contrato [2] El uso de la validación se extendió a otras áreas de la industria después de varios problemas a gran escala pusieron de relieve los riesgos potenciales en el diseño de productos. El más notable es el incidente del Therac-25 . [3] En este caso, el software para un gran dispositivo de radioterapia fue mal diseñado y probado. Durante su uso, varios problemas interconectados llevaron a que varios dispositivos administraran dosis de radiación varios miles de veces superiores a las previstas, lo que provocó la muerte de tres pacientes y varios más sufrieron lesiones permanentes.
En 2005, una persona redactó una norma mediante la cual se podía validar el proceso de transporte de productos de cadena de frío . [ cita necesaria ] Este estándar fue escrito para una empresa de fabricación de productos biológicos y luego se incluyó en el Informe técnico n.° 39 de la PDA, estableciendo así el estándar de la industria para la validación de la cadena de frío. Esto fue fundamental para la industria debido a la sensibilidad de los fármacos, productos biológicos y vacunas a diversas condiciones de temperatura. La FDA también se ha centrado mucho en esta última área de distribución y en la posibilidad de que la calidad de una sustancia farmacológica se vea afectada por la exposición a temperaturas extremas. 4.6. Precisión: La precisión de un procedimiento analítico es la cercanía de los resultados de la prueba obtenidos mediante ese procedimiento al valor real. La precisión de un procedimiento analítico se establecerá en todo su alcance. 4.7. Precisión: La precisión de un procedimiento analítico expresa la cercanía de concordancia entre una serie de mediciones obtenidas a partir de muestreos múltiples de la misma muestra homogénea bajo las condiciones prescritas. 4.8. Precisión del método (Repetibilidad): Precisión del método llevada a cabo en diferentes preparaciones de prueba de una muestra homogénea dentro de un corto intervalo de tiempo bajo las mismas condiciones experimentales. 4.9. Precisión intermedia (Robustez): La precisión intermedia (Robustez) expresa variaciones dentro de los laboratorios, es decir, diferentes días, diferentes analistas, diferentes equipos, etc. 4.10. Rango: El rango de un procedimiento analítico es el intervalo entre la concentración superior e inferior de analito en la muestra para el cual se ha demostrado que el procedimiento analítico tiene un nivel adecuado de precisión, exactitud y linealidad.
La FDA, o cualquier otra agencia reguladora de alimentos y medicamentos alrededor del mundo, no solo exige un producto que cumpla con sus especificaciones, sino que también requiere que un proceso, procedimientos, etapas intermedias de inspecciones y pruebas adoptadas durante la fabricación estén diseñados de manera que cuando se adopten producir resultados deseados, reproducibles y consistentemente similares que cumplan con el estándar de calidad del producto que se fabrica y cumpla con los aspectos regulatorios y de seguridad. Dichos procedimientos se desarrollan a través del proceso de validación. Esto es para mantener y asegurar un mayor grado de calidad de los productos alimenticios y farmacéuticos. "La validación de procesos se define como la recopilación y evaluación de datos, desde la etapa de diseño del proceso hasta la producción comercial, que establece evidencia científica de que un proceso es capaz de entregar consistentemente un producto de calidad. La validación de procesos implica una serie de actividades que tienen lugar durante el ciclo de vida de el producto y el proceso." . [4] Un sistema diseñado adecuadamente proporcionará un alto grado de seguridad de que cada paso, proceso y cambio ha sido evaluado adecuadamente antes de su implementación. Probar una muestra de un producto final no se considera evidencia suficiente de que cada producto dentro de un lote cumpla con las especificaciones requeridas.
El Plan Maestro de Validación es un documento que describe cómo y cuándo se ejecutará el programa de validación en una instalación. Si bien no es obligatorio, es el documento que describe los principios involucrados en la calificación de una instalación, define las áreas y sistemas a validar y proporciona un programa escrito para lograr y mantener una instalación calificada con procesos validados. Es la base del programa de validación y debe incluir la validación de procesos, la calificación y validación de instalaciones y servicios públicos, la calificación de equipos, la limpieza y la validación por computadora. Las regulaciones también establecen la expectativa de que las diferentes partes del proceso de producción estén bien definidas y controladas, de modo que los resultados de esa producción no cambien sustancialmente con el tiempo.
El alcance de la validación, los límites y las responsabilidades de cada proceso o grupo de procesos similares o equipos similares deben documentarse y aprobarse en un plan de validación. Estos documentos, términos y referencias para los autores de los protocolos se utilizan para establecer el alcance de sus protocolos. Debe basarse en una Evaluación de Riesgos de Validación (VRA) para garantizar que el alcance de la validación que se autoriza sea apropiado para la complejidad e importancia del equipo o proceso bajo validación. Dentro de las referencias dadas en la VP los autores del protocolo deben asegurar que todos los aspectos del proceso o equipo bajo calificación; que puedan afectar la eficacia, calidad o registros del producto estén debidamente calificados. La calificación incluye los siguientes pasos:
Hay casos en los que es más conveniente y eficiente transferir algunas pruebas o inspecciones del IQ al OQ, o del OQ al PQ. Esto está permitido en la normativa, siempre que se documente una justificación clara y aprobada en el Plan de Validación (VP).
Esta prueba combinada de las fases OQ y PQ está autorizada por la Dirección General de Empresa de la Comisión Europea dentro del 'Anexo 15 de la Guía de buenas prácticas de fabricación de la UE' (2001, p. 6), que establece que:
" Aunque la PQ se describe como una actividad separada, en algunos casos puede ser apropiado realizarla junto con la OQ. "
Naturalmente, este requisito se ha ampliado para abarcar los sistemas informáticos utilizados tanto en el desarrollo y la producción como como parte de productos farmacéuticos , dispositivos médicos , alimentos, establecimientos de sangre, establecimientos de tejidos y ensayos clínicos. En 1983, la FDA publicó una guía para la inspección de sistemas computarizados en el procesamiento farmacéutico, también conocida como el 'libro azul'. [5] Recientemente, tanto la FDA estadounidense como la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido han agregado secciones a las regulaciones específicamente para el uso de sistemas informáticos. En el Reino Unido, la validación por computadora está cubierta en el Anexo 11 de las regulaciones GMP de la UE (EMEA 2011). La FDA introdujo 21 CFR Parte 11 para reglas sobre el uso de registros electrónicos y firmas electrónicas (FDA 1997). La regulación de la FDA está armonizada con la norma ISO 8402:1994, [6] que trata " verificación " y " validación " como términos separados y distintos. Por otro lado, muchos artículos de revistas y libros de texto de ingeniería de software utilizan los términos "verificación" y "validación" indistintamente, o en algunos casos se refieren al software " verificación , validación y prueba (VV&T)" como si fuera un concepto único. sin distinción entre los tres términos. Los Principios Generales de Validación de Software (FDA 2002) definen la verificación como "La verificación del software proporciona evidencia objetiva de que los resultados del diseño de una fase particular del ciclo de vida del desarrollo de software cumplen con todos los requisitos especificados para esa fase". [7] También define la Validación como "Confirmación mediante examen y provisión de evidencia objetiva de que las especificaciones del software se ajustan a las necesidades del usuario y los usos previstos, y que los requisitos particulares implementados a través del software pueden cumplirse consistentemente" . La directriz de validación de software establece: "El proceso de desarrollo de software debe estar suficientemente bien planificado, controlado y documentado para detectar y corregir resultados inesperados de cambios de software". El Anexo 11 establece "La documentación y los informes de validación deben cubrir los pasos relevantes del ciclo de vida". ".
Weichel (2004) descubrió recientemente que más de veinte cartas de advertencia emitidas por la FDA a compañías farmacéuticas citaban específicamente problemas en la validación de sistemas informáticos entre 1997 y 2001. [8]
Probablemente la guía industrial más conocida disponible sea la Guía GAMP, ahora en su quinta edición y conocida como GAMP5, publicada por ISPE (2008). [9] Esta guía ofrece consejos prácticos sobre cómo satisfacer los requisitos reglamentarios.
La definición de validación anterior analiza la producción de evidencia de que un sistema cumplirá con su especificación. Esta definición no se refiere a una aplicación informática ni a un sistema informático sino a un proceso. Las principales implicaciones de esto son que la validación debe cubrir todos los aspectos del proceso, incluida la aplicación, cualquier hardware que utilice la aplicación, cualquier interfaz con otros sistemas, los usuarios, la capacitación y la documentación, así como la gestión del sistema y la validación misma. después de que el sistema se ponga en uso. La directriz PIC/S (PIC/S 2004) lo define como un "sistema relacionado con la informática". [10] Dentro de la industria se dedica mucho esfuerzo a las actividades de validación, y varias revistas se dedican tanto al proceso como a la metodología en torno a la validación y a la ciencia detrás de ella. [11] [12] [13] [14]
En los últimos años, se ha adoptado un enfoque basado en el riesgo dentro de la industria, donde las pruebas de sistemas informáticos (énfasis en encontrar problemas) son amplias y están documentadas pero no fuertemente evidenciadas (es decir, no se recopilan cientos de impresiones de pantalla durante las pruebas). ). El Anexo 11 establece que "La gestión de riesgos debe aplicarse durante todo el ciclo de vida del sistema computarizado teniendo en cuenta la seguridad del paciente, la integridad de los datos y la calidad del producto. Como parte de un sistema de gestión de riesgos, las decisiones sobre el alcance de los controles de validación y de integridad de los datos deben basarse en una evaluación de riesgos justificada y documentada del sistema informático."
La validación o verificación posterior de los sistemas informáticos se centra únicamente en los requisitos "críticos GxP " de los sistemas informáticos. Se recopilan pruebas (por ejemplo, impresiones de pantalla) para documentar el ejercicio de validación. De esta manera se asegura que los sistemas se prueban exhaustivamente y que la validación y documentación de los aspectos "críticos de GxP" se realiza de manera basada en riesgos, optimizando el esfuerzo y asegurando que se demuestre la idoneidad del sistema informático para su propósito.
Actualmente se considera que el riesgo general que plantea un sistema informático es una función de la complejidad del sistema, el impacto en el paciente/producto y el pedigrí (configurable listo para usar o escrito a medida para un propósito determinado). Un sistema de menor riesgo debería merecer un enfoque de especificación/prueba/validación menos profundo. (Por ejemplo, la documentación que rodea a una hoja de cálculo que contiene un cálculo simple pero crítico "GxP" no debe coincidir con la de un sistema de datos de cromatografía con 20 instrumentos).
La determinación de un requisito "crítico GxP" para un sistema informático es subjetiva y la definición debe adaptarse a la organización involucrada. Sin embargo, en general, se puede considerar que un requisito "GxP" es un requisito que conduce al desarrollo/configuración de una función informática que tiene un impacto directo en la seguridad del paciente, el producto farmacéutico que se procesa, o que ha sido desarrollado/configurado para cumplir un requisito reglamentario. Además, si una función tiene un impacto directo en los datos GxP (seguridad o integridad), puede considerarse "crítica GxP".
Los esfuerzos del proceso de validación deben tener en cuenta el ciclo de vida completo del producto, incluidos los procedimientos de desarrollo adaptados para la calificación de un producto farmacéutico que comienza con su fase de investigación y desarrollo, la justificación para adaptar la fórmula más adecuada que represente la relación entre los resultados requeridos y los insumos especificados, y el procedimiento. para fabricación. Es necesario justificar y monitorear cada paso para proporcionar un producto alimenticio y farmacéutico de buena calidad. La FDA también enfatiza el enfoque del ciclo de vida del producto en su evaluación del cumplimiento normativo del fabricante.
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