Proceso de establecer evidencia documental que demuestre que un procedimiento, proceso o actividad realizada en las pruebas y luego en la producción mantiene el nivel deseado de cumplimiento en todas las etapas. En la industria farmacéutica, es muy importante que además de las pruebas finales y el cumplimiento de los productos, también se asegure que el proceso producirá consistentemente los resultados esperados. Los resultados deseados se establecen en términos de especificaciones para el resultado del proceso. Por lo tanto, la calificación de sistemas y equipos es parte del proceso de validación. La validación es un requisito de las agencias reguladoras de alimentos, medicamentos y productos farmacéuticos, como la FDA de los EE. UU. y sus pautas de buenas prácticas de fabricación . Dado que es necesario validar una amplia variedad de procedimientos, procesos y actividades, el campo de la validación se divide en varias subsecciones, entre las que se incluyen las siguientes:
De igual forma, la actividad de cualificación de sistemas y equipos se divide en una serie de subsecciones entre las que se encuentran las siguientes:
El concepto de validación fue propuesto por primera vez por dos funcionarios de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), Ted Byers y Bud Loftus, en 1979 en los EE. UU., para mejorar la calidad de los productos farmacéuticos. [1] Se propuso como respuesta directa a varios problemas en la esterilidad del mercado de parenterales de gran volumen . Las primeras actividades de validación se centraron en los procesos involucrados en la fabricación de estos productos, pero rápidamente se extendieron a los procesos asociados, incluido el control ambiental, el llenado de medios, la higienización de los equipos y la producción de agua purificada.
El concepto de validación se desarrolló inicialmente para equipos y procesos y se derivó de las prácticas de ingeniería utilizadas en la entrega de grandes equipos que se fabricarían, probarían, entregarían y aceptarían de acuerdo con un contrato [2]. El uso de la validación se extendió a otras áreas de la industria después de que varios problemas a gran escala resaltaran los riesgos potenciales en el diseño de productos. El más notable es el incidente de Therac-25 [3] . En este caso, el software de un gran dispositivo de radioterapia estaba mal diseñado y probado. En uso, varios problemas interconectados llevaron a que varios dispositivos administraran dosis de radiación varios miles de veces superiores a las previstas, lo que provocó la muerte de tres pacientes y varios más con lesiones permanentes.
En 2005, una persona escribió una norma mediante la cual se podía validar el proceso de transporte de productos de cadena de frío . [ cita requerida ] Esta norma fue escrita para una empresa de fabricación de productos biológicos y luego se incluyó en el Informe Técnico N.° 39 de la PDA, estableciendo así la norma de la industria para la validación de la cadena de frío. Esto fue fundamental para la industria debido a la sensibilidad de las sustancias farmacológicas, los productos biológicos y las vacunas a diversas condiciones de temperatura. La FDA también se ha centrado mucho en esta área final de distribución y en el potencial de que la calidad de las sustancias farmacológicas se vea afectada por la exposición a temperaturas extremas. 4.6. Precisión: la precisión de un procedimiento analítico es la proximidad de los resultados de las pruebas obtenidas por ese procedimiento al valor verdadero. La precisión de un procedimiento analítico se establecerá en todo su rango. 4.7. Precisión: la precisión de un procedimiento analítico expresa la proximidad de la concordancia entre una serie de mediciones obtenidas a partir de múltiples muestreos de la misma muestra homogénea en las condiciones prescritas. 4.8. Precisión del método (repetibilidad): precisión del método realizada en diferentes preparaciones de prueba de una muestra homogénea en un intervalo de tiempo corto en las mismas condiciones experimentales. 4.9. Precisión intermedia (Robustez): La precisión intermedia (Robustez) expresa variaciones dentro de los laboratorios, es decir, diferentes días, diferentes analistas, diferentes equipos, etc. 4.10. Rango: El rango de un procedimiento analítico es el intervalo entre la concentración superior e inferior de analito en la muestra para el cual se ha demostrado que el procedimiento analítico tiene un nivel adecuado de precisión, exactitud y linealidad.
La FDA, o cualquier otra agencia reguladora de alimentos y medicamentos en todo el mundo, no solo solicita un producto que cumpla con sus especificaciones, sino que también requiere un proceso, procedimientos, etapas intermedias de inspección y pruebas adoptadas durante la fabricación que estén diseñadas de tal manera que cuando se adopten produzcan resultados consistentemente similares, reproducibles y deseados que cumplan con el estándar de calidad del producto que se fabrica y cumplan con los aspectos regulatorios y de seguridad. Dichos procedimientos se desarrollan a través del proceso de validación. Esto es para mantener y asegurar un mayor grado de calidad de los productos alimenticios y medicamentos. "La validación del proceso se define como la recopilación y evaluación de datos, desde la etapa de diseño del proceso hasta la producción comercial, que establece evidencia científica de que un proceso es capaz de entregar consistentemente un producto de calidad. La validación del proceso involucra una serie de actividades que tienen lugar durante el ciclo de vida del producto y el proceso" . [4] Un sistema correctamente diseñado proporcionará un alto grado de garantía de que cada paso, proceso y cambio ha sido evaluado adecuadamente antes de su implementación. Probar una muestra de un producto final no se considera evidencia suficiente de que cada producto dentro de un lote cumple con la especificación requerida.
El Plan Maestro de Validación es un documento que describe cómo y cuándo se ejecutará el programa de validación en una instalación. Si bien no es obligatorio, es el documento que describe los principios involucrados en la calificación de una instalación, define las áreas y sistemas que se deben validar y proporciona un programa escrito para lograr y mantener una instalación calificada con procesos validados. Es la base para el programa de validación y debe incluir la validación de procesos, la calificación y validación de instalaciones y servicios, la calificación de equipos, la limpieza y la validación informática. Las regulaciones también establecen la expectativa de que las diferentes partes del proceso de producción estén bien definidas y controladas, de modo que los resultados de esa producción no cambien sustancialmente con el tiempo.
El alcance, los límites y las responsabilidades de la validación para cada proceso o grupo de procesos similares o equipos similares deben documentarse y aprobarse en un plan de validación. Estos documentos, términos y referencias se utilizan para que los autores del protocolo establezcan el alcance de sus protocolos. Debe basarse en una evaluación de riesgos de validación (VRA) para garantizar que el alcance de la validación que se autoriza sea apropiado para la complejidad e importancia del equipo o proceso que se está validando. Dentro de las referencias proporcionadas en la PV, los autores del protocolo deben asegurarse de que todos los aspectos del proceso o equipo que se está calificando y que puedan afectar la eficacia, la calidad o los registros del producto estén calificados adecuadamente. La calificación incluye los siguientes pasos:
Existen casos en los que resulta más conveniente y eficiente transferir algunas pruebas o inspecciones del IQ al OQ, o del OQ al PQ. Esto está permitido en la normativa, siempre que se documente una justificación clara y aprobada en el Plan de Validación (PV).
Esta prueba combinada de las fases OQ y PQ está aprobada por la Dirección General de Empresa de la Comisión Europea en el «Anexo 15 de la Guía de la UE sobre buenas prácticas de fabricación» (2001, pág. 6), que establece que:
" Aunque la PQ se describe como una actividad separada, en algunos casos puede ser apropiado realizarla junto con la OQ " .
Este requisito se ha ampliado naturalmente para abarcar los sistemas informáticos utilizados tanto en el desarrollo y la producción de, y como parte de, productos farmacéuticos , dispositivos médicos , alimentos, establecimientos de sangre, establecimientos de tejidos y ensayos clínicos. En 1983, la FDA publicó una guía para la inspección de sistemas informáticos en el procesamiento farmacéutico, también conocido como el "libro azul". [5] Recientemente, tanto la FDA estadounidense como la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido han agregado secciones a las regulaciones específicamente para el uso de sistemas informáticos. En el Reino Unido, la validación informática está cubierta en el Anexo 11 de las regulaciones GMP de la UE (EMEA 2011). La FDA introdujo 21 CFR Parte 11 para las reglas sobre el uso de registros electrónicos, firmas electrónicas (FDA 1997). La regulación de la FDA está armonizada con ISO 8402:1994, [6] que trata la " verificación " y la " validación " como términos separados y distintos. Por otra parte, muchos artículos de revistas y libros de texto de ingeniería de software utilizan los términos "verificación" y "validación" indistintamente, o en algunos casos se refieren a " verificación , validación y prueba (VV&T)" del software como si fuera un solo concepto, sin distinción entre los tres términos. Los Principios generales de validación de software (FDA 2002) definen la verificación como "La verificación del software proporciona evidencia objetiva de que los resultados de diseño de una fase particular del ciclo de vida del desarrollo del software cumplen con todos los requisitos especificados para esa fase". [7] También define la validación como "Confirmación mediante examen y provisión de evidencia objetiva de que las especificaciones del software se ajustan a las necesidades del usuario y los usos previstos, y que los requisitos particulares implementados a través del software pueden cumplirse de manera consistente" . La directriz de validación de software establece: "El proceso de desarrollo de software debe estar suficientemente bien planificado, controlado y documentado para detectar y corregir resultados inesperados de los cambios de software". El Anexo 11 establece "La documentación y los informes de validación deben cubrir los pasos relevantes del ciclo de vida".
Weichel (2004) descubrió recientemente que más de veinte cartas de advertencia emitidas por la FDA a compañías farmacéuticas citaban específicamente problemas en la validación de sistemas informáticos entre 1997 y 2001. [8]
Probablemente la guía industrial más conocida disponible es la Guía GAMP, ahora en su quinta edición y conocida como GAMP5 publicada por ISPE (2008). [9] Esta guía ofrece consejos prácticos sobre cómo satisfacer los requisitos reglamentarios.
La definición de validación anterior se refiere a la producción de evidencia de que un sistema cumplirá con sus especificaciones. Esta definición no se refiere a una aplicación informática ni a un sistema informático, sino a un proceso. Las principales implicaciones de esto son que la validación debe cubrir todos los aspectos del proceso, incluida la aplicación, cualquier hardware que utilice la aplicación, cualquier interfaz con otros sistemas, los usuarios, la capacitación y la documentación, así como la gestión del sistema y la validación en sí misma después de que el sistema se ponga en uso. La directriz PIC/S (PIC/S 2004) lo define como un "sistema relacionado con la computadora". [10] Se dedica mucho esfuerzo dentro de la industria a las actividades de validación, y varias revistas se dedican tanto al proceso como a la metodología en torno a la validación, y a la ciencia que la sustenta. [11] [12] [13] [14]
En los últimos años, se ha adoptado un enfoque basado en el riesgo en la industria, donde las pruebas de los sistemas informáticos (con énfasis en la detección de problemas) son de amplio alcance y están documentadas, pero no están respaldadas por evidencias sólidas (es decir, no se recogen cientos de capturas de pantalla durante las pruebas). El Anexo 11 establece que "la gestión de riesgos debe aplicarse durante todo el ciclo de vida del sistema informático, teniendo en cuenta la seguridad del paciente, la integridad de los datos y la calidad del producto. Como parte de un sistema de gestión de riesgos, las decisiones sobre el alcance de la validación y los controles de integridad de los datos deben basarse en una evaluación de riesgos justificada y documentada del sistema informático".
La validación o verificación posterior de los sistemas informáticos se centra únicamente en los requisitos " críticos para GxP " de los sistemas informáticos. Se recopilan pruebas (por ejemplo, capturas de pantalla) para documentar el ejercicio de validación. De esta manera, se garantiza que los sistemas se prueban exhaustivamente y que la validación y documentación de los aspectos "críticos para GxP" se realiza de forma basada en el riesgo, optimizando el esfuerzo y asegurando que se demuestra la idoneidad del sistema informático para el propósito.
En la actualidad, se considera que el riesgo general que plantea un sistema informático es una función de la complejidad del sistema, el impacto en el paciente o el producto y su procedencia (configurable, listo para usar o diseñado a medida para un propósito determinado). Un sistema con un riesgo menor debería requerir un enfoque de especificación, prueba y validación menos profundo (por ejemplo, la documentación que rodea a una hoja de cálculo que contiene un cálculo simple pero crítico para las "buenas prácticas" no debería ser comparable con la de un sistema de datos de cromatografía con 20 instrumentos).
La determinación de un requisito "crítico para GxP" para un sistema informático es subjetiva y la definición debe adaptarse a la organización en cuestión. Sin embargo, en general, un requisito "GxP" puede considerarse un requisito que conduce al desarrollo o configuración de una función informática que tiene un impacto directo en la seguridad del paciente, el producto farmacéutico que se está procesando o que se ha desarrollado o configurado para cumplir un requisito reglamentario. Además, si una función tiene un impacto directo en los datos GxP (seguridad o integridad), puede considerarse "crítica para GxP".
Los esfuerzos del proceso de validación deben tener en cuenta el ciclo de vida completo del producto, incluidos los procedimientos de desarrollo adaptados para la calificación de un medicamento a partir de su fase de investigación y desarrollo, la justificación para adaptar una fórmula óptima que represente la relación entre los resultados requeridos y los insumos especificados, y el procedimiento de fabricación. Cada paso debe justificarse y controlarse para proporcionar un producto alimenticio y un medicamento de buena calidad. La FDA también hace hincapié en el enfoque del ciclo de vida del producto en su evaluación del cumplimiento normativo del fabricante.
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