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HRAS

La GTPasa HRas , del "virus del sarcoma de rata de Harvey", también conocida como proteína transformante p21 , es una enzima que en los humanos está codificada por el gen HRAS . [5] [6] El gen HRAS se encuentra en el brazo corto (p) del cromosoma 11 en la posición 15,5, desde el par de bases 522.241 hasta el par de bases 525.549. [7] HRas es una proteína G pequeña de la subfamilia Ras de la superfamilia Ras de pequeñas GTPasas . Una vez unida al trifosfato de guanosina , H-Ras activará una quinasa Raf como c-Raf , el siguiente paso en la vía MAPK/ERK .

Función

La GTPasa HRas participa en la regulación de la división celular en respuesta a la estimulación del factor de crecimiento . Los factores de crecimiento actúan uniéndose a los receptores de la superficie celular que abarcan la membrana plasmática de la célula. Una vez activados, los receptores estimulan los eventos de transducción de señales en el citoplasma , un proceso por el cual las proteínas y los segundos mensajeros transmiten señales desde el exterior de la célula al núcleo celular y le ordenan a la célula que crezca o se divida. La proteína HRAS es una GTPasa y es un actor temprano en muchas vías de transducción de señales y generalmente se asocia con las membranas celulares debido a la presencia de un grupo isoprenilo en su extremo C. HRAS actúa como un interruptor de encendido/apagado molecular, una vez que se enciende, recluta y activa las proteínas necesarias para la propagación de la señal del receptor, como c-Raf y PI 3-quinasa . HRAS se une a GTP en el estado activo y posee una actividad enzimática intrínseca que escinde el fosfato terminal de este nucleótido convirtiéndolo en GDP . Tras la conversión de GTP a GDP, HRAS se desactiva. La tasa de conversión suele ser lenta, pero puede acelerarse drásticamente mediante una proteína accesoria de la clase de proteína activadora de GTPasa (GAP), por ejemplo RasGAP . A su vez, HRAS puede unirse a proteínas de la clase del factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF), por ejemplo SOS1 , lo que fuerza la liberación del nucleótido unido. Posteriormente, el GTP presente en el citosol se une y HRAS-GTP se disocia del GEF, lo que da como resultado la activación de HRAS. HRAS pertenece a la familia Ras , que también incluye otros dos protooncogenes: KRAS y NRAS . Todas estas proteínas están reguladas de la misma manera y parecen diferir en gran medida en sus sitios de acción dentro de la célula.

Importancia clínica

Síndrome de Costello

Se han identificado al menos cinco mutaciones hereditarias en el gen HRAS en personas con síndrome de Costello . Cada una de estas mutaciones cambia un aminoácido en una región crítica de la proteína HRAS. La mutación más común reemplaza el aminoácido glicina por el aminoácido serina en la posición 12 (escrito como Gly12Ser o G12S). Las mutaciones responsables del síndrome de Costello conducen a la producción de una proteína HRAS que está permanentemente activa. En lugar de desencadenar el crecimiento celular en respuesta a señales particulares desde el exterior de la célula, la proteína hiperactiva dirige a las células para que crezcan y se dividan constantemente. Esta división celular descontrolada puede dar lugar a la formación de tumores no cancerosos y cancerosos. Los investigadores no están seguros de cómo las mutaciones en el gen HRAS causan las otras características del síndrome de Costello (como retraso mental, rasgos faciales distintivos y problemas cardíacos), pero muchos de los signos y síntomas probablemente sean resultado del crecimiento excesivo de células y la distribución anormal de las células.

Cáncer de vejiga

Se ha demostrado que el HRAS es un protooncogen . Cuando mutan, los protooncogenes tienen el potencial de hacer que las células normales se vuelvan cancerosas . Algunas mutaciones genéticas se adquieren durante la vida de una persona y están presentes solo en ciertas células. Estos cambios se denominan mutaciones somáticas y no se heredan. Las mutaciones somáticas en el gen HRAS en las células de la vejiga se han asociado con el cáncer de vejiga . Se ha identificado una mutación específica en un porcentaje significativo de tumores de vejiga; esta mutación sustituye un bloque de construcción de proteína (aminoácido) por otro aminoácido en la proteína HRAS. Específicamente, la mutación reemplaza el aminoácido glicina con el aminoácido valina en la posición 12 (escrito como Gly12Val, G12V o H-RasV 12 ). La proteína HRAS alterada se activa permanentemente dentro de la célula. Esta proteína hiperactiva dirige a la célula para que crezca y se divida en ausencia de señales externas, lo que lleva a una división celular descontrolada y a la formación de un tumor. Las mutaciones en el gen HRAS también se han asociado con la progresión del cáncer de vejiga y un mayor riesgo de recurrencia del tumor después del tratamiento.

Otros tipos de cáncer

Las mutaciones somáticas del gen HRAS probablemente estén implicadas en el desarrollo de varios otros tipos de cáncer. Estas mutaciones dan lugar a una proteína HRAS que siempre está activa y puede dirigir a las células para que crezcan y se dividan sin control. Estudios recientes sugieren que las mutaciones de HRAS son comunes en el cáncer de tiroides, carcinoma de los conductos salivales, [8] carcinoma epitelial-mioepitelial, [9] y riñón. La ganancia del número de copias de ADN de un segmento que contiene HRAS se incluye en un patrón de todo el genoma, que se encontró que estaba correlacionado con el pronóstico de un paciente con astrocitoma . [10] [11] La proteína HRAS también puede producirse en niveles más altos (sobreexpresarse) en otros tipos de células cancerosas.

Referencias

  1. ^ abc ENSG00000174775 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000276536, ENSG00000174775 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000025499 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Wong-Staal F, Dalla-Favera R, Franchini G, Gelmann EP, Gallo RC (julio de 1981). "Tres genes distintos en el ADN humano relacionados con los genes transformadores de los retrovirus del sarcoma de mamíferos". Ciencia . 213 (4504): 226–8. Código Bib : 1981 Ciencia... 213.. 226W. doi : 10.1126/ciencia.6264598. PMID  6264598.
  6. ^ Russell MW, Munroe DJ, Bric E, Housman DE, Dietz-Band J, Riethman HC, Collins FS, Brody LC (julio de 1996). "Un mapa físico de 500 kb y un contig desde el gen ras-1 de Harvey hasta el telómero 11p". Genomics . 35 (2): 353–60. doi :10.1006/geno.1996.0367. PMID  8661149.
  7. ^ "Entrez Gene: homólogo del oncogén viral del sarcoma de rata de Harvey v-Ha-ras".
  8. ^ Chiosea SI, Williams L, Griffith CC, Thompson LD, Weinreb I, Bauman JE, Luvison A, Roy S, Seethala RR, Nikiforova MN (junio de 2015). "Caracterización molecular del carcinoma del conducto salival apocrino". The American Journal of Surgical Pathology . 39 (6): 744–52. doi :10.1097/PAS.0000000000000410. PMID  25723113. S2CID  34106002.
  9. ^ Chiosea SI, Miller M, Seethala RR (junio de 2014). "Mutaciones de HRAS en carcinoma epitelial-mioepitelial". Patología de cabeza y cuello . 8 (2): 146–50. doi :10.1007/s12105-013-0506-4. PMC 4022927 . PMID  24277618. 
  10. ^ KA Aiello; O. Alter (octubre de 2016). "Patrón de alteraciones del número de copias de ADN en todo el genoma, independiente de la plataforma, que predice la supervivencia del astrocitoma y la respuesta al tratamiento revelada por la GSVD formulada como una descomposición espectral comparativa". PLOS ONE . ​​11 (10): e0164546. Bibcode :2016PLoSO..1164546A. doi : 10.1371/journal.pone.0164546 . PMC 5087864 . PMID  27798635. 
  11. ^ KM Reily; DA Loisel; RT Bronson; ME McLaughlin; T. Jacks (septiembre de 2000). " Los ratones mutantes Nf1;Trp53 desarrollan glioblastoma con evidencia de efectos específicos de la cepa". Nature Genetics . 26 (1): 109–113. doi :10.1038/79075. PMID  10973261. S2CID  23076620.

Lectura adicional

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