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Serina

La serina (símbolo Ser o S ) [3] [4] es un α- aminoácido que se utiliza en la biosíntesis de proteínas. Contiene un grupo α-amino (que se encuentra en el − NH protonado )+
3forma en condiciones biológicas), un grupo carboxilo (que está en la forma desprotonada − COO−
forma en condiciones biológicas) y una cadena lateral formada por un grupo hidroximetilo , clasificándolo como un aminoácido polar . Puede sintetizarse en el cuerpo humano en circunstancias fisiológicas normales, lo que lo convierte en un aminoácido no esencial. Está codificado por los codones UCU, UCC, UCA, UCG, AGU y AGC.

Aparición

L -serina (izquierda) y D -serina (derecha) en forma zwitteriónica a pH neutro

Este compuesto es uno de los aminoácidos proteinogénicos . Solo el estereoisómero L aparece de forma natural en las proteínas. No es esencial para la dieta humana, ya que se sintetiza en el cuerpo a partir de otros metabolitos , incluida la glicina . La serina fue obtenida por primera vez a partir de la proteína de seda , una fuente particularmente rica, en 1865 por Emil Cramer. [5] Su nombre se deriva del latín para seda, sericum . La estructura de la serina se estableció en 1902. [6] [7]

Biosíntesis

La biosíntesis de la serina comienza con la oxidación del 3-fosfoglicerato (un intermediario de la glucólisis ) a 3-fosfohidroxipiruvato y NADH por la fosfoglicerato deshidrogenasa ( EC 1.1.1.95). La aminación reductora (transaminación) de esta cetona por la fosfoserina transaminasa ( EC 2.6.1.52) produce 3-fosfoserina ( O -fosfoserina) que es hidrolizada a serina por la fosfoserina fosfatasa ( EC 3.1.3.3). [8] [9]

En bacterias como E. coli, estas enzimas están codificadas por los genes serA (EC 1.1.1.95), serC (EC 2.6.1.52) y serB (EC 3.1.3.3). [10]

Biosíntesis de serina

La serina hidroximetiltransferasa (SMHT) también cataliza la biosíntesis de glicina (escisión retroaldólica) a partir de serina, transfiriendo el sintón de formaldehído resultante a 5,6,7,8-tetrahidrofolato . Sin embargo, esa reacción es reversible y convertirá el exceso de glicina en serina. [11] La SHMT es una enzima dependiente del fosfato de piridoxal (PLP). [8]

Síntesis y reacciones

Industrialmente, la L -serina se produce a partir de glicina y metanol catalizada por la hidroximetiltransferasa . [12]

La serina racémica se puede preparar en el laboratorio a partir de acrilato de metilo en varios pasos: [13]

La hidrogenación de la serina produce el diol serinol :

HOCH 2 CH(NH 2 )CO 2 H + 2 H 2 → HOCH 2 CH(NH 2 )CH 2 OH + 2 H 2 O

Función biológica

Metabólico

Síntesis de cisteína a partir de serina. La cistationina beta sintasa cataliza la reacción superior y la cistationina gamma liasa cataliza la reacción inferior.

La serina es importante en el metabolismo porque participa en la biosíntesis de purinas y pirimidinas . Es el precursor de varios aminoácidos, entre ellos la glicina y la cisteína , así como del triptófano en las bacterias. También es el precursor de numerosos otros metabolitos, entre ellos los esfingolípidos y el folato , que es el principal donante de fragmentos de un carbono en la biosíntesis. [ cita requerida ]

Señalización

La D -serina, sintetizada en las neuronas por la serina racemasa a partir de la L -serina (su enantiómero ), actúa como neuromodulador al coactivar los receptores NMDA , haciéndolos capaces de abrirse si luego también se unen al glutamato . La D -serina es un potente agonista en el sitio de glicina (NR1) de los receptores NMDA diheteroméricos canónicos . Para que el receptor se abra, el glutamato y la glicina o la D -serina deben unirse a él; además, no debe estar unido un bloqueador de poros (p. ej., Mg 2+ o Zn 2+ ). [14] Algunas investigaciones han demostrado que la D -serina es un agonista más potente en el sitio de glicina del NMDAR que la glicina misma. [15] [16] Sin embargo, se ha demostrado que la D-serina funciona como antagonista/coagonista inverso de los receptores t -NMDA a través del sitio de unión de la glicina en la subunidad GluN3. [17] [18]

Ligandos

Hasta hace relativamente poco tiempo se pensaba que la D -serina existía solo en bacterias; fue el segundo aminoácido D que se descubrió que existía de forma natural en los seres humanos, presente como una molécula de señalización en el cerebro, poco después del descubrimiento del D -aspartato . Si los aminoácidos D se hubieran descubierto antes en los seres humanos, el sitio de la glicina en el receptor NMDA podría llamarse sitio de la D -serina. [19] Además del sistema nervioso central, la D -serina desempeña un papel de señalización en los tejidos y órganos periféricos como el cartílago, [20] los riñones, [21] y los cuerpos cavernosos. [22]

Sensación gustativa

La D -serina pura es un polvo cristalino de color blanquecino con un aroma a humedad muy leve. La D -serina es dulce con un ligero sabor ácido adicional en concentraciones medias y altas. [23]

Importancia clínica

Los trastornos por deficiencia de serina son defectos poco frecuentes en la biosíntesis del aminoácido L -serina. Hasta el momento se han descrito tres trastornos:

Estos defectos enzimáticos provocan síntomas neurológicos graves, como microcefalia congénita y retraso psicomotor grave, y además, en pacientes con deficiencia de 3-fosfoglicerato deshidrogenasa, convulsiones intratables. Estos síntomas responden en un grado variable al tratamiento con L -serina, a veces combinada con glicina. [24] [25] La respuesta al tratamiento es variable y se desconoce el resultado funcional y a largo plazo. Para proporcionar una base para mejorar la comprensión de la epidemiología, la correlación genotipo/fenotipo y el resultado de estas enfermedades, su impacto en la calidad de vida de los pacientes, así como para evaluar estrategias diagnósticas y terapéuticas, el Grupo de Trabajo Internacional sobre Trastornos Relacionados con los Neurotransmisores (iNTD), una organización no comercial, estableció un registro de pacientes. [26]

Además de la alteración de la biosíntesis de serina, también puede verse alterado su transporte. Un ejemplo es la tetraplejia espástica, el cuerpo calloso delgado y la microcefalia progresiva , una enfermedad causada por mutaciones que afectan la función del transportador de aminoácidos neutros A.

Investigación para uso terapéutico

La clasificación de la L -serina como un aminoácido no esencial se ha llegado a considerar como condicional, ya que los vertebrados como los humanos no siempre pueden sintetizar cantidades óptimas a lo largo de toda su vida. [27] La ​​seguridad de la L -serina se ha demostrado en un ensayo clínico de fase I en humanos aprobado por la FDA con pacientes con esclerosis lateral amiotrófica, ELA (identificador ClinicalTrials.gov: NCT01835782), [28] [29] pero aún no se ha demostrado el tratamiento de los síntomas de ELA. Un metaanálisis de 2011 encontró que la sarcosina adyuvante tiene un tamaño de efecto medio para los síntomas negativos y totales de la esquizofrenia. [30] También hay evidencia de que la L -serina podría adquirir un papel terapéutico en la diabetes. [31]

La D -serina se está estudiando en roedores como un posible tratamiento para la esquizofrenia. [32] La D -serina también se ha descrito como un posible biomarcador para el diagnóstico temprano de la enfermedad de Alzheimer (EA), debido a una concentración relativamente alta de la misma en el líquido cefalorraquídeo de los probables pacientes con EA. [33] Se ha demostrado que la D-serina, que se produce en el cerebro, funciona como un antagonista/coagonista inverso de los receptores t -NMDA mitigando la pérdida de neuronas en un modelo animal de epilepsia del lóbulo temporal . [34]

Se ha teorizado que la D -serina podría ser un posible tratamiento para los trastornos auditivos neurosensoriales, como la pérdida auditiva y el tinnitus . [35]

Véase también

Referencias

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