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Sistema de activación de contactos

Los dos brazos del sistema de contacto. La escisión de HK por parte de PKa libera BK y promueve la inflamación. La escisión de FXI por parte de FXIIa inicia la coagulación.

En el sistema de activación por contacto o CAS , tres proteínas en la sangre, el factor XII (FXII), la precalicreína (PK) y el quininógeno de alto peso molecular (HK), se unen a una superficie y causan coagulación sanguínea e inflamación . FXII y PK son proteasas y HK es un cofactor no enzimático. El CAS puede activar el sistema quinina-calicreína y la coagulación sanguínea a través de su capacidad para activar múltiples proteínas posteriores. El CAS se inicia cuando FXII se une a una superficie y se produce la activación recíproca de FXII y PK, formando FXIIa y PKa. FXIIa puede iniciar la cascada de coagulación al escindir y activar el factor XI (FXI), lo que conduce a la formación de un coágulo sanguíneo. Además, el CAS puede activar el sistema quinina-calicreína cuando PKa escinde HK para formar cHK, liberando un péptido conocido como bradicinina (BK). La BK y sus derivados se unen a los receptores de bradicinina B1 y B2 para mediar la inflamación . [1] [2] [3]

Superficies y activación

Las sustancias artificiales cargadas negativamente que activan el FXII incluyen L- homocisteína , heparán sulfatos , condroitín sulfatos , dermatán sulfato , cristales de ácido úrico , lipoproteínas , ferritina y porfirinas . Sin embargo, las sustancias fisiológicas o superficies que activan el FXII aún están en debate. Estas pueden incluir proteínas, como gC1q-R, proteínas agregadas, amiloide , colágeno , ácidos nucleicos y polifosfatos . [4] [5] [6] La capacidad del FXII para unirse a superficies cargadas negativamente y activar la coagulación forma la base de la prueba aPTT , en la que los materiales artificiales actúan como una superficie para la activación por contacto. Esta prueba se utiliza para medir la vía de activación por contacto (vía intrínseca) y la vía común de la coagulación. [7] El FXII es un zimógeno , lo que significa que requiere procesamiento para alcanzar su actividad de proteasa catalítica. Al unirse a las superficies, el FXII se altera en su conformación, lo que le da una actividad de proteasa de bajo nivel. Este cambio de conformación también promueve su escisión por PKa y la escisión por el propio FXIIa. FXIIa puede escindir PK produciendo PKa, lo que produce una retroalimentación positiva para activar ambas enzimas. HK se une a PK y es necesaria para localizar PK en la superficie para su activación por FXII. [8]

Se ha demostrado que el zinc es crucial para inducir un cambio conformacional tanto en FXII como en HK, ya que es necesario para el ensamblaje de la PK unida a FXII y HK en algunas superficies con carga negativa. Se sugiere que el zinc media la unión de FXII y HK a superficies con carga negativa, incluidos gC1q-R y polifosfatos. [9] [10] [11]

Factores de contacto que se unen a bacterias y virus

Aunque se ha informado que los factores de contacto FXII y HK unidos a PK interactúan con células endoteliales (a través de gC1q-R), plaquetas (a través de polifosfato) y leucocitos ; también se ha demostrado que las bacterias ( Streptococcus pyogenes , Salmonella y Escherichia coli ) y los virus ( Hantavirus y virus del herpes simple 1 ) se unen a los factores de contacto. [ 12] Se ha demostrado que el lipopolisacárido (LPS) cargado negativamente o los ácidos teicoicos cargados negativamente asociados a la superficie de S. aureus [13] y el polifosfato de cadena larga inducen la activación por contacto y la liberación de bradicinina , contribuyendo así a las reacciones de defensa del huésped [14] activando la cascada del complemento . [15]

Funciones fisiológicas

Aunque el sistema de contacto puede activar el FXI y la cascada de coagulación subsiguiente, y se observa rutinariamente que activa la coagulación en presencia de dispositivos médicos, [16] el papel real del sistema de contacto en la coagulación fisiológica normal sigue siendo controvertido. Esto se debe principalmente al hecho de que las deficiencias en las proteínas del sistema de contacto FXII, PK y HK no producen trastornos hemorrágicos. [17]

El papel fisiológico del sistema de activación por contacto en el sistema quinina-calicreína es más claro. Aquí, después de la activación de PK a PKa por FXIIa, PKa escinde HK. Esto produce HK escindida (cHK), liberando un pequeño péptido conocido como bradicinina. Este péptido se une al receptor de bradicinina B2 y su derivado, Des-Arg9-bradicinina, se une al receptor de bradicinina B1. Tras la unión del ligando, estos receptores median las respuestas inflamatorias. [18]

Papeles en la enfermedad

La activación del CAS está asociada con el angioedema hereditario , un trastorno caracterizado por episodios de hinchazón. [19] Los estudios de knock out genético en modelos murinos de enfermedad cardiovascular y los estudios de ligamiento genético en humanos han implicado a los factores de contacto en la contribución a diversos procesos de enfermedad cardiovascular, incluyendo trombosis [20] [21] [22] y accidente cerebrovascular . [23]

Referencias

  1. ^ Schmaier, AH (mayo de 2014). "Actividades fisiológicas del sistema de activación por contacto". Investigación sobre la trombosis . 133 Suppl 1 (1): S41–4. doi :10.1016/j.thromres.2014.03.018. PMC 4004333.  PMID 24759141  .
  2. ^ de Maat, S; Tersteeg, C; Herczenik, E; Maas, C (junio de 2014). "Rastreando la activación por contacto: desde la coagulación in vitro hasta la inflamación in vivo". Revista internacional de hematología de laboratorio . 36 (3): 374–81. doi : 10.1111/ijlh.12222 . PMID  24750684.
  3. ^ Monika Pathak, Bubacarr Gibril Kaira, Alexandre Slater y Jonas Emsley (2018). "Interacciones entre receptores celulares y cofactores del sistema de activación por contacto y el factor XI". Frontiers in Medicine . 5 : 66. doi : 10.3389/fmed.2018.00066 . PMC 5871670 . PMID  29619369. {{cite journal}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  4. ^ Ghebrehiwet, B; Kaplan, AP; Joseph, K; Peerschke, EI (noviembre de 2016). "Los sistemas de activación del complemento y del contacto: asociación en la patogénesis más allá del angioedema". Revisiones inmunológicas . 274 (1): 281–289. doi :10.1111/imr.12469. PMID  27782339. S2CID  2787614.
  5. ^ Naudín, C; Burillo, E; Blankenberg, S; Mayordomo, L; Renné, T (noviembre de 2017). "Activación de contacto del factor XII". Seminarios de Trombosis y Hemostasia . 43 (8): 814–826. doi :10.1055/s-0036-1598003. PMID  28346966. S2CID  22844127.
  6. ^ Schmaier, AH (enero de 2016). "Activación por contacto y sistemas calicreína/cinina: actividades fisiopatológicas y patofisiológicas". Journal of Thrombosis and Haemostasis . 14 (1): 28–39. doi : 10.1111/jth.13194 . PMID  26565070.
  7. ^ Naudín, C; Burillo, E; Blankenberg, S; Mayordomo, L; Renné, T (noviembre de 2017). "Activación de contacto del factor XII". Seminarios de Trombosis y Hemostasia . 43 (8): 814–826. doi :10.1055/s-0036-1598003. PMID  28346966. S2CID  22844127.
  8. ^ de Maat, S; Tersteeg, C; Herczenik, E; Maas, C (junio de 2014). "Rastreando la activación por contacto: desde la coagulación in vitro hasta la inflamación in vivo". Revista internacional de hematología de laboratorio . 36 (3): 374–81. doi : 10.1111/ijlh.12222 . PMID  24750684.
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  10. ^ Schousboe I (1993). "La activación por contacto en el plasma humano se desencadena por la modulación del factor XII (factor de Hageman) por iones de zinc". Fibrinólisis de la coagulación sanguínea . 4 (5): 671–8. doi :10.1097/00001721-199310000-00002. PMID  7507361.
  11. ^ Rasmus KBJKJER e Inger SCHOUSBOE (1997). "El mecanismo de autoactivación dependiente de la superficie del factor XII". Eur. J. Biochem . 243 (1–2): 160–166. doi : 10.1111/j.1432-1033.1997.0160a.x . PMID  9030735.
  12. ^ Mattsson E, Herwald H, Cramer H, Persson K, Sjöbring U, Björck L (2001). "Staphylococcus aureus induce liberación de bradiquinina en plasma humano". Infección e inmunidad . 69 (6): 3877–3882. doi :10.1128/IAI.69.6.3877-3882.2001. PMC 98413 . PMID  11349054. 
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  22. ^ Revenko AS; et al. (2011). "La depleción selectiva de precalicreína plasmática o factor de coagulación XII inhibe la trombosis en ratones sin aumentar el riesgo de sangrado". Blood . 118 (19): 5302–5311. doi :10.1182/blood-2011-05-355248. PMC 4425441 . PMID  21821705. 
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