En bioquímica , en el contexto biológico de la regulación de la expresión genética y la producción de productos genéticos por parte de los organismos , la regulación negativa es el proceso por el cual una célula disminuye la producción y las cantidades de sus componentes celulares , como el ARN y las proteínas , en respuesta a un estímulo externo. . El proceso complementario que implica el aumento de cantidades de componentes celulares se llama regulación positiva. [1]
Un ejemplo de regulación negativa es la disminución celular en la expresión de un receptor específico en respuesta a su mayor activación por una molécula, como una hormona o un neurotransmisor , que reduce la sensibilidad de la célula a la molécula. Este es un ejemplo de un mecanismo de acción local ( retroalimentación negativa ).
Un ejemplo de regulación positiva es la respuesta de las células hepáticas expuestas a moléculas xenobióticas como la dioxina . En esta situación, las células aumentan su producción de enzimas citocromo P450 , lo que a su vez aumenta la degradación de estas moléculas de dioxina.
La regulación a la baja o al alza de un ARN o proteína también puede surgir por una alteración epigenética . Una alteración epigenética de este tipo puede provocar que la expresión del ARN o la proteína ya no responda a un estímulo externo. Esto ocurre, por ejemplo, durante la adicción a las drogas o la progresión al cáncer .
Todas las células vivas tienen la capacidad de recibir y procesar señales que se originan fuera de sus membranas, lo cual lo hacen por medio de proteínas llamadas receptores , a menudo ubicadas en la superficie de la célula incrustadas en la membrana plasmática. Cuando dichas señales interactúan con un receptor, dirigen efectivamente a la célula a hacer algo, como dividirse, morir o permitir que se creen sustancias, o que entren o salgan de la célula. La capacidad de una célula para responder a un mensaje químico depende de la presencia de receptores sintonizados con ese mensaje. Cuantos más receptores tenga una célula sintonizados con el mensaje, más responderá a él.
Los receptores se crean o expresan a partir de instrucciones en el ADN de la célula y pueden aumentarse o regularse positivamente cuando la señal es débil, o disminuirse o regularse negativamente cuando es fuerte. [2] Su nivel también puede regularse hacia arriba o hacia abajo mediante la modulación de sistemas que degradan los receptores cuando la célula ya no los necesita.
La regulación negativa de los receptores también puede ocurrir cuando los receptores han estado expuestos crónicamente a una cantidad excesiva de un ligando, ya sea por mediadores endógenos o por fármacos exógenos . Esto da como resultado una desensibilización o internalización de ese receptor inducida por ligando . Esto suele observarse en los receptores de hormonas animales. Por otro lado, la regulación positiva de los receptores puede dar como resultado células supersensibilizadas, especialmente después de una exposición repetida a un fármaco antagonista o una ausencia prolongada del ligando.
Algunos agonistas de los receptores pueden provocar una regulación negativa de sus respectivos receptores, mientras que la mayoría de los antagonistas de los receptores regulan temporalmente al alza sus respectivos receptores. El desequilibrio causado por estos cambios a menudo provoca abstinencia cuando se suspende el uso prolongado de un fármaco .
La regulación positiva y negativa también puede ocurrir como respuesta a toxinas u hormonas . Un ejemplo de regulación positiva en el embarazo son las hormonas que hacen que las células del útero se vuelvan más sensibles a la oxitocina .
Los niveles elevados de la hormona insulina en la sangre provocan una regulación negativa de los receptores asociados. [3] Cuando la insulina se une a sus receptores en la superficie de una célula, el complejo del receptor hormonal sufre endocitosis y posteriormente es atacado por enzimas lisosomales intracelulares . [4] La internalización de las moléculas de insulina proporciona una vía para la degradación de la hormona, así como para la regulación del número de sitios disponibles para unirse en la superficie celular. [5] A altas concentraciones plasmáticas, el número de receptores de superficie para la insulina se reduce gradualmente por la tasa acelerada de internalización y degradación del receptor provocada por una mayor unión hormonal. [6] La tasa de síntesis de nuevos receptores dentro del retículo endoplasmático y su inserción en la membrana plasmática no sigue el ritmo de su tasa de destrucción. Con el tiempo, esta pérdida autoinducida de receptores de insulina en las células diana reduce la sensibilidad de las células diana a la concentración elevada de la hormona. [6]
Este proceso se ilustra mediante los sitios receptores de insulina en las células diana, por ejemplo, las células hepáticas, en una persona con diabetes tipo 2 . [7] Debido a los niveles elevados de glucosa en sangre en un individuo, las células β ( islotes de Langerhans ) en el páncreas deben liberar más insulina de lo normal para satisfacer la demanda y devolver la sangre a niveles homeostáticos . [8] El aumento casi constante en los niveles de insulina en sangre resulta de un esfuerzo por igualar el aumento de glucosa en sangre, lo que hará que los sitios receptores en las células del hígado regulen negativamente y disminuyan la cantidad de receptores para la insulina, aumentando la resistencia del sujeto al disminuir sensibilidad a esta hormona. [ cita necesaria ] También hay una disminución hepática en la sensibilidad a la insulina . Esto se puede observar en la gluconeogénesis continua en el hígado incluso cuando los niveles de glucosa en sangre están elevados. Este es el proceso más común de resistencia a la insulina , que conduce a la diabetes que aparece en la edad adulta. [9]
Otro ejemplo se puede observar en la diabetes insípida , en la que los riñones se vuelven insensibles a la arginina vasopresina .
Los estudios familiares, de adopción y de gemelos han indicado que existe un fuerte componente hereditario (50%) en la vulnerabilidad a la adicción al abuso de sustancias. [10]
Especialmente entre individuos genéticamente vulnerables, la exposición repetida a una droga de abuso en la adolescencia o la edad adulta causa adicción al inducir una regulación negativa o positiva estable en la expresión de genes y microARN específicos a través de alteraciones epigenéticas . [11] Se ha demostrado que dicha regulación a la baja o al alza ocurre en las regiones de recompensa del cerebro, como el núcleo accumbens . [11] (Ver, por ejemplo, Epigenética de la adicción a la cocaína ).
El daño al ADN parece ser la principal causa subyacente del cáncer. [12] [13] Si la reparación precisa del ADN es deficiente, los daños en el ADN tienden a acumularse. "El daño no reparado del ADN puede aumentar los errores mutacionales durante la replicación del ADN debido a la síntesis de translesiones propensa a errores ". El daño al ADN también puede aumentar las alteraciones epigenéticas debido a errores durante la reparación del ADN. [14] [15] Tales mutaciones y alteraciones epigenéticas pueden dar lugar a cáncer (ver neoplasias malignas ). [16] [17] [ verificación necesaria ] Desde 2000 se han llevado a cabo regularmente investigaciones sobre la regulación epigenética ascendente o descendente de genes de ADN reparados como posiblemente fundamentales para la progresión del cáncer. [18]
Como se describe en Regulación de la transcripción en el cáncer , la regulación negativa epigenética del gen de reparación del ADN MGMT ocurre en el 93% de los cánceres de vejiga, [19] el 88% de los cánceres de estómago, el 74% de los cánceres de tiroides, el 40-90% de los cánceres colorrectales y el 50% de cánceres cerebrales. [ cita necesaria ] De manera similar, la regulación negativa epigenética de LIG4 ocurre en el 82% de los cánceres colorrectales y la regulación negativa epigenética de NEIL1 ocurre en el 62% de los cánceres de cabeza y cuello y en el 42% de los cánceres de pulmón de células no pequeñas .
La regulación positiva epigenética de los genes de reparación del ADN PARP1 y FEN1 ocurre en numerosos cánceres (ver Regulación de la transcripción en el cáncer ). "PARP1 y FEN1 son genes esenciales en la unión de extremos mediada por microhomología de la vía de reparación del ADN mutagénica y propensa a errores ". Si esta vía se regula positivamente, el exceso de mutaciones que provoca puede provocar cáncer. PARP1 se sobreexpresa en leucemias activadas por tirosina quinasa, [20] en neuroblastoma, [21] en tumores testiculares y otros tumores de células germinales, [22] y en el sarcoma de Ewing. [23] FEN1 está regulado positivamente en la mayoría de los cánceres de mama, próstata, estómago, neuroblastomas, páncreas y pulmón. [24] [ cita necesaria ]
{{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda )En conjunto, nuestros datos sugieren que la reparación normal de una rotura del ADN puede causar ocasionalmente un silenciamiento hereditario de un promotor que contiene una isla CpG mediante el reclutamiento de proteínas involucradas en el silenciamiento... Este hallazgo sugiere que el daño del ADN puede contribuir directamente a la gran número de genes epigenéticamente silenciados en tumores.
... los datos respaldan un vínculo mecanicista entre la HR y la metilación del ADN y sugieren que la metilación del ADN en eucariotas marca segmentos recombinados homólogos.