Las reacciones de sustitución alfa ocurren en la posición próxima al grupo carbonilo, la posición α, e implican la sustitución de un átomo de hidrógeno α por un electrófilo , E, a través de un ion intermedio enol o enolato . [1]
Como sus dobles enlaces son ricos en electrones, los enoles se comportan como nucleófilos y reaccionan con los electrófilos de forma muy parecida a como lo hacen los alquenos . Pero debido a la donación de electrones por resonancia de un par de electrones solitarios en el oxígeno vecino , los enoles son más ricos en electrones y, en consecuencia, más reactivos que los alquenos. Observe en el siguiente mapa de potencial electrostático del etenol (H 2 C = CHOH) cómo hay una cantidad sustancial de densidad electrónica en el carbono α.
Cuando un alqueno reacciona con un electrófilo, como HCl , la adición inicial de H + da un catión intermedio y la reacción posterior con Cl- produce un producto de adición . Sin embargo, cuando un enol reacciona con un electrófilo, sólo el paso de adición inicial es el mismo. En lugar de reaccionar con CI- para dar un producto de adición, el catión intermedio pierde el protón OH- para dar un compuesto carbonílico α-sustituido . [1] : 845
Una reacción de sustitución α particularmente común en el laboratorio es la halogenación de aldehídos y cetonas en sus posiciones α mediante la reacción Cl 2 , Br 2 o I 2 en solución ácida. A menudo se utiliza bromo en disolvente de ácido acético .
Sorprendentemente, la halogenación de cetonas también ocurre en sistemas biológicos , particularmente en algas marinas, donde se han encontrado dibromoacetaldehído, bromoacetona , 1,1,l-tribromoacetona y otros compuestos relacionados.
La halogenación es una reacción típica de sustitución α que se produce mediante la formación catalizada por ácido de un intermedio enol. [1] : 846
Un hidrógeno en la posición α de un compuesto carbonilo es débilmente ácido y puede ser eliminado por una base fuerte para producir un ion enolato. Al comparar la acetona (pK a = 19,3) con el etano (pK a = 60), por ejemplo, la presencia de un grupo carbonilo vecino aumenta la acidez de la cetona sobre la del alcano en un factor de 10 40 .
La abstracción de un protón de un compuesto carbonilo ocurre cuando el enlace a CH está orientado aproximadamente paralelo a los orbitales p del grupo carbonilo. El átomo de carbono α del ion enolato tiene hibridación sp 2 y tiene un orbital p que se superpone a los orbitales p del carbonilo vecinos. Así, la carga negativa es compartida por el átomo de oxígeno electronegativo y el ion enolato se estabiliza mediante resonancia .
Los compuestos carbonílicos son más ácidos que los alcanos por la misma razón que los ácidos carboxílicos son más ácidos que los alcoholes. En ambos casos, los aniones se estabilizan mediante resonancia. Sin embargo, los iones enolato se diferencian de los iones carboxilato en que sus dos formas de resonancia no son equivalentes: la forma con carga negativa de oxígeno tiene menor energía que la forma con carga de carbono. Sin embargo, el principio detrás de la estabilización por resonancia es el mismo en ambos casos.
Debido a que los compuestos carbonílicos son sólo débilmente ácidos, se necesita una base fuerte para la formación del ion enolato. Si se utiliza como base un alcóxido como, por ejemplo, etóxido de sodio, la desprotonación se produce sólo en aproximadamente un 0,1%, porque la acetona es un ácido más débil que el etanol (pK a = 16). Sin embargo, si se utiliza una base más potente como el hidruro de sodio (NaH) o la diisopropilamida de litio ( LDA ), un compuesto carbonílico se puede convertir completamente en su ion enolato. La diisopropilamida de litio (LDA), que se prepara fácilmente mediante la reacción de la base fuerte butil-litio con diisopropilamina , se usa ampliamente en el laboratorio como base para preparar iones enolato a partir de compuestos carbonilo.
Muchos tipos de compuestos carbonílicos, incluidos aldehídos , cetonas , ésteres , tioésteres , ácidos y amidas , pueden convertirse en iones enolato mediante reacción con LDA. Tenga en cuenta que los nitrilos también son ácidos y pueden convertirse en aniones similares a los enolatos (denominados aniones nitrilo ). Cuando un átomo de hidrógeno está flanqueado por dos grupos carbonilo, su acidez aumenta aún más. Esta mayor acidez de los compuestos β-dicarbonilo se debe a la estabilización de los iones enolato resultantes mediante la deslocalización de la carga negativa sobre ambos grupos carbonilo. [1] : 850
Los iones enolato son más útiles que los enoles por dos razones. En primer lugar, los enoles puros normalmente no se pueden aislar, sino que se generan únicamente como intermediarios de vida corta en baja concentración . Por el contrario, las soluciones estables de iones enolato puros se preparan fácilmente a partir de la mayoría de los compuestos carbonílicos mediante reacción con una base fuerte. En segundo lugar, los iones enolato son más reactivos que los enoles y sufren muchas reacciones que los enoles no experimentan. Mientras que los enoles son neutros, los iones enolato tienen carga negativa, lo que los convierte en nucleófilos mucho mejores. Como resultado, los iones enolato son más comunes que los enoles tanto en química biológica como de laboratorio.
Debido a que son híbridos de resonancia de dos formas no equivalentes, los iones enolato pueden considerarse como alcóxidos vinílicos (C=C- O − ) o como α-cetocarbaniones ( − CC= O). Por tanto, los iones enolato pueden reaccionar con electrófilos ya sea en oxígeno o en carbono. La reacción con oxígeno produce un derivado enol, mientras que la reacción con carbono produce un compuesto carbonílico α-sustituido. Se conocen ambos tipos de reactividad, pero la reacción sobre el carbono es más común. [1] : 853
Quizás la reacción más importante de los iones enolato es su alquilación mediante tratamiento con un haluro o tosilato de alquilo , formando así un nuevo enlace CC y uniendo dos piezas más pequeñas en una molécula más grande . La alquilación ocurre cuando el ion enolato nucleofílico reacciona con el haluro de alquilo electrófilo en una reacción SN 2 y desplaza el grupo saliente mediante un ataque posterior.
Las reacciones de alquilación están sujetas a las mismas limitaciones que afectan a todas las reacciones SN 2 . Por tanto, el grupo saliente X en el agente alquilante RX puede ser cloruro , bromuro , yoduro o tosilato . El grupo alquilo R debe ser primario o metilo, y preferiblemente debe ser alílico o bencílico . Los haluros secundarios reaccionan mal y los haluros terciarios no reaccionan en absoluto porque en su lugar se produce una eliminación competitiva de HX con E2. Los haluros vinílicos y de arilo tampoco son reactivos porque se impide estéricamente el acceso por la parte trasera. [1] : 855