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Tricostatina A

La tricostatina A ( TSA ) es un compuesto orgánico que actúa como antibiótico antifúngico e inhibe selectivamente las familias de enzimas de la histona desacetilasa (HDAC) de mamíferos de clase I y II , pero no las HDAC de clase III (es decir, las sirtuinas ). [1] Sin embargo, existen informes recientes de las interacciones de esta molécula con la proteína Sirt 6. [2] La TSA inhibe el ciclo celular eucariota durante el comienzo de la etapa de crecimiento. La TSA se puede utilizar para alterar la expresión génica al interferir con la eliminación de grupos acetilo de las histonas ( histona desacetilasas , HDAC) y, por lo tanto, alterar la capacidad de los factores de transcripción del ADN para acceder a las moléculas de ADN dentro de la cromatina . Es miembro de una clase más grande de inhibidores de la histona desacetilasa (HDI o HDACI) que tienen un amplio espectro de actividades epigenéticas. Por lo tanto, la TSA tiene cierto potencial como fármaco anticancerígeno . [3] Un mecanismo sugerido es que el TSA promueve la expresión de genes relacionados con la apoptosis , lo que lleva a que las células cancerosas sobrevivan a tasas más bajas, lo que ralentiza la progresión del cáncer. [4] Otros mecanismos pueden incluir la actividad de los HDI para inducir la diferenciación celular, actuando así para "madurar" algunas de las células desdiferenciadas que se encuentran en los tumores. Los HDI tienen múltiples efectos sobre las moléculas efectoras no histonas, por lo que los mecanismos anticancerígenos realmente no se comprenden en este momento. [5] [6]

El TSA inhibe las HDAC 1, 3, 4, 6 y 10 con valores de CI50 de alrededor de 20 nM. [7]

La TSA reprime la expresión de la óxido nítrico sintasa 2 (NOS2) inducida por IL (interleucina)-1β /LPS ( lipopolisacárido )/IFNγ ( interferón γ ) en células similares a macrófagos murinos, pero aumenta la expresión de NOS2 estimulada por LPS en las células microgliales primarias de rata y N9 murinas. [8]

El vorinostat está estructuralmente relacionado con la tricostatina A y se utiliza para tratar el linfoma cutáneo de células T. [ 9]

Véase también

Referencias

  1. ^ Vanhaecke T, Papeleu P, Elaut G, Rogiers V (junio de 2004). "Inhibidores de la histona desacetilasa de hidroxamato similares a la tricostatina A como agentes terapéuticos: punto de vista toxicológico". Química medicinal actual . 11 (12): 1629–1643. doi :10.2174/0929867043365099. PMID  15180568.
  2. ^ You W, Steegborn C (diciembre de 2018). "Base estructural de la inhibición de la sirtuina 6 por el hidroxamato tricostatina A: implicaciones para el desarrollo de fármacos de proteína desacilasa". Journal of Medicinal Chemistry . 61 (23): 10922–10928. doi :10.1021/acs.jmedchem.8b01455. PMID  30395713.
  3. ^ Drummond DC, Noble CO, Kirpotin DB, Guo Z, Scott GK, Benz CC (2005). "Desarrollo clínico de inhibidores de la histona desacetilasa como agentes anticancerígenos". Revisión anual de farmacología y toxicología . 45 : 495–528. doi :10.1146/annurev.pharmtox.45.120403.095825. PMID  15822187.
  4. ^ Shankar S, Srivastava RK (2008). "Inhibidores de la histona desacetilasa: mecanismos y significado clínico en el cáncer: apoptosis inducida por inhibidores de HDAC". Muerte celular programada en la progresión y la terapia del cáncer . Avances en medicina y biología experimental. Vol. 615. págs. 261–98. doi :10.1007/978-1-4020-6554-5_13. ISBN 978-1-4020-6553-8. Número de identificación personal  18437899.
  5. ^ Joanna F, van Grunsven LA, Mathieu V, Sarah S, Sarah D, Karin V, et al. (septiembre de 2009). "Inhibición de la histona desacetilasa y regulación del crecimiento celular con especial referencia a la patobiología hepática". Journal of Cellular and Molecular Medicine . 13 (9B): 2990–3005. doi :10.1111/j.1582-4934.2009.00831.x. PMC 4516460 . PMID  19583816. 
  6. ^ Movafagh S, Munson A (enero de 2019). "Capítulo 4: inhibidores de la histona desacetilasa en la prevención y el tratamiento del cáncer". En Bishayee A, Bhatia D (eds.). Epigenética de la prevención del cáncer . Epigenética traslacional. Vol. 8. Academic Press. págs. 75–105. doi :10.1016/b978-0-12-812494-9.00004-4. ISBN 978-0-12-812494-9.
  7. ^ US 8232297, Maier T, Beckers T, Hummel RP, Feth M, Muller M, Bar T, Volz J, "Nuevos sulfonilpirroles como inhibidores de Hdac S Nuevos sulfonilpirroles", emitido el 31 de julio de 2012, asignado a 4SC AG 
  8. ^ Adcock IM (abril de 2007). "Inhibidores de HDAC como agentes antiinflamatorios". British Journal of Pharmacology . 150 (7): 829–831. doi :10.1038/sj.bjp.0707166. PMC 2013887 . PMID  17325655. 
  9. ^ Bubna AK (2015). "Vorinostat: una descripción general". Revista India de Dermatología . 60 (4): 419. doi : 10.4103/0019-5154.160511 . PMC 4533557 . PMID  26288427. 

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