Trastuzumab deruxtecan , vendido bajo la marca Enhertu , es un conjugado anticuerpo-fármaco que consiste en el anticuerpo monoclonal humanizado trastuzumab (Herceptin) unido covalentemente al inhibidor de la topoisomerasa I deruxtecan (un derivado de exatecan ). [11] [12] Está autorizado para el tratamiento del cáncer de mama o adenocarcinoma gástrico o gastroesofágico . [12] [13] Trastuzumab se une y bloquea la señalización a través del receptor del factor de crecimiento epidérmico 2 (HER2/neu) en cánceres que dependen de él para crecer. Además, una vez unido a los receptores HER2, el anticuerpo es internalizado por la célula, llevando el deruxtecan unido junto con él, donde interfiere con la capacidad de la célula para realizar cambios estructurales del ADN y replicar su ADN durante la división celular , lo que provoca daño al ADN cuando la célula intenta replicarse a sí misma, destruyendo la célula. [13]
Fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en diciembre de 2019, [12] en Japón en marzo de 2020, [14] en la Unión Europea en enero de 2021, [8] [10] y en Australia en octubre de 2021. [1]
Trastuzumab deruxtecan es la primera terapia aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) dirigida a personas con el subtipo de cáncer de mama HER2-bajo del subtipo HER2-negativo. [15]
Trastuzumab deruxtecan está indicado para el tratamiento de adultos con cáncer de mama irresecable (que no se puede extirpar con cirugía) o metastásico (cuando las células cancerosas se diseminan a otras partes del cuerpo) HER2-positivo que han recibido dos o más regímenes previos basados en anti-HER2 en el entorno metastásico y para adultos con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica HER2-positivo localmente avanzado o metastásico que han recibido un régimen previo basado en trastuzumab. [12] [13]
En mayo de 2022, se revisó la indicación para incluir el tratamiento de adultos con cáncer de mama irresecable o metastásico HER2 positivo que hayan recibido un régimen previo basado en anti-HER2, ya sea en el entorno metastásico o en el entorno neoadyuvante o adyuvante, y hayan desarrollado una recurrencia de la enfermedad durante o dentro de los seis meses posteriores a la finalización de la terapia. [16]
En agosto de 2022, se revisó la indicación para incluir el tratamiento del cáncer de mama irresecable o metastásico con HER2 bajo. [15]
En abril de 2024, se revisó la indicación para incluir el tratamiento de tumores sólidos irresecables o metastásicos HER2 positivos (IHC3+) para adultos que han recibido tratamiento sistémico previo y no tienen opciones de tratamiento alternativas satisfactorias. [17]
Los efectos secundarios más comunes son náuseas, fatiga, vómitos, alopecia (pérdida de cabello), estreñimiento, disminución del apetito, anemia (la hemoglobina en la sangre está por debajo del rango de referencia), disminución del recuento de neutrófilos (glóbulos blancos que ayudan a dirigir la respuesta del sistema inmunológico del cuerpo para combatir infecciones), diarrea, leucopenia (otros glóbulos blancos que ayudan al sistema inmunológico), tos y disminución del recuento de plaquetas (componente de la sangre cuya función es reaccionar al sangrado por lesión de los vasos sanguíneos aglutinándose, iniciando así un coágulo sanguíneo). [12]
La información de prescripción de trastuzumab deruxtecan incluye una advertencia enmarcada sobre el riesgo de enfermedad pulmonar intersticial (un grupo de afecciones pulmonares que causan cicatrización de los tejidos pulmonares) y toxicidad embriofetal. [12] Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial y neumonitis , incluidos casos que resultaron en muerte, con trastuzumab deruxtecan. [12]
La FDA aprobó trastuzumab deruxtecan basándose en los resultados de un ensayo clínico en el que participaron 184 mujeres con cáncer de mama HER2-positivo, irresecable y/o metastásico que habían recibido dos o más terapias anti-HER2 previas en el entorno metastásico. [12] Estas participantes recibieron un tratamiento previo intensivo en el entorno metastásico, recibiendo entre dos y 17 terapias antes de recibir trastuzumab deruxtecan. [12] Las participantes en el ensayo clínico recibieron trastuzumab deruxtecan cada tres semanas y se obtuvieron imágenes del tumor cada seis semanas. [12] La tasa de respuesta general fue del 60,3 %, lo que refleja el porcentaje de participantes que tuvieron una cierta cantidad de reducción del tumor con una duración media de la respuesta de 14,8 meses. [12]
La eficacia se evaluó en un ensayo multicéntrico, abierto y aleatorizado (DESTINY-Gastric01, NCT03329690) en participantes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroduodenal (GEJ) localmente avanzado o metastásico HER2-positivo que habían progresado con al menos dos regímenes previos, incluido trastuzumab, una quimioterapia que contenía fluoropirimidina y platino. [13] Un total de 188 participantes fueron asignados aleatoriamente (2:1) para recibir trastuzumab deruxtecan 6,4 mg/kg por vía intravenosa cada tres semanas o la monoterapia con irinotecan o paclitaxel, según elección del médico. [13]
La eficacia se basó en DESTINY-Breast03 (NCT03529110), un ensayo multicéntrico, abierto y aleatorizado que incluyó a 524 participantes con cáncer de mama HER2-positivo, irresecable y/o metastásico que recibieron terapia previa con trastuzumab y taxanos para la enfermedad metastásica o desarrollaron recurrencia de la enfermedad durante o dentro de los seis meses posteriores a completar la terapia neoadyuvante o adyuvante. [16] Los participantes fueron aleatorizados 1:1 para recibir trastuzumab deruxtecan o trastuzumab emtansina por infusión intravenosa cada tres semanas hasta toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad. [16] La aleatorización se estratificó por estado del receptor hormonal, tratamiento previo con pertuzumab y antecedentes de enfermedad visceral. [16]
La FDA aprobó trastuzumab deruxtecan para el tratamiento del cáncer de mama con HER2 bajo basándose en DESTINY-Breast04, un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico y abierto que inscribió a 557 participantes adultos con cáncer de mama con HER2 bajo irresecable o metastásico. [15] El ensayo incluyó dos cohortes: 494 participantes con receptores hormonales positivos (HR+) y 63 participantes con receptores hormonales negativos (HR-). [15] De estos participantes, 373 recibieron al azar trastuzumab deruxtecan por infusión intravenosa cada tres semanas y 184 recibieron al azar la quimioterapia elegida por el médico ( eribulina , capecitabina , gemcitabina , nab paclitaxel o paclitaxel ). [15] Los resultados mostraron una mejora tanto en la supervivencia libre de progresión como en la supervivencia general en personas con cáncer de mama con HER2 bajo irresecable o metastásico. [15]
En septiembre de 2023, el Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) del Reino Unido publicó una guía en la que indicaba que no recomendaría el uso de Trastuzumab deruxtecan, específicamente bajo la marca Enhertu, para el tratamiento del cáncer de mama por parte del Servicio Nacional de Salud (NHS) del Reino Unido, alegando que el coste del fármaco era demasiado alto en comparación con sus beneficios. Tras las conversaciones con los fabricantes de fármacos AstraZeneca y Daiichi Sankyo , el NHS no logró negociar un suministro a lo que consideró un precio aceptable y anunció en marzo de 2024 que el tratamiento no estaría disponible para los pacientes del NHS. Aproximadamente 1000 pacientes del Reino Unido habrían calificado para el tratamiento gratuito si se hubiera negociado un suministro. Sin embargo, Enhertu fue aprobado por el Consorcio Escocés de Medicamentos para su uso por el NHS de Escocia en diciembre de 2023 [18].
La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó trastuzumab deruxtecan en diciembre de 2019. [12] [19] La solicitud de trastuzumab deruxtecan recibió aprobación acelerada , designación de vía rápida y designación de terapia innovadora . [12] La FDA otorgó la aprobación de Enhertu a Daiichi Sankyo . [12]
En diciembre de 2020, el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos adoptó un dictamen positivo, recomendando la concesión de una autorización de comercialización condicional para el medicamento Enhertu, destinado al tratamiento del cáncer de mama metastásico HER2-positivo. [20] [21] Trastuzumab deruxtecan fue evaluado en el marco del programa de evaluación acelerada de la EMA. El solicitante de este medicamento es Daiichi Sankyo Europe GmbH. Trastuzumab deruxtecan fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en enero de 2021. [8] [10]
En enero de 2021, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó la aprobación acelerada a trastuzumab deruxtecan para el tratamiento de adultos con adenocarcinoma gástrico o gastroesofágico (GEJ) localmente avanzado o metastásico HER2-positivo que hayan recibido un régimen previo basado en trastuzumab. [13] [22]
En octubre de 2021, la Administración Australiana de Productos Terapéuticos aprobó el registro provisional de trastuzumab deruxtecan indicado para el tratamiento de adultos con cáncer de mama irresecable o metastásico HER2-positivo que hayan recibido dos o más regímenes previos basados en anti-HER2. [1]
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