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Ciclo de la urea

El ciclo de la urea (también conocido como ciclo de la ornitina ) es un ciclo de reacciones bioquímicas que produce urea (NH 2 ) 2 CO a partir de amoníaco (NH 3 ). Los animales que utilizan este ciclo, principalmente anfibios y mamíferos, se denominan ureotélicos .

El ciclo de la urea convierte el amoníaco altamente tóxico en urea para su excreción. [1] Este ciclo fue el primer ciclo metabólico descubierto por Hans Krebs y Kurt Henseleit en 1932, [2] [3] [4] cinco años antes del descubrimiento del ciclo del TCA . El ciclo de la urea fue descrito con más detalle más adelante por Ratner y Cohen. El ciclo de la urea tiene lugar principalmente en el hígado y, en menor medida, en los riñones .

Función

El catabolismo de los aminoácidos produce amoníaco residual. Todos los animales necesitan una forma de excretar este producto. La mayoría de los organismos acuáticos , u organismos amonotélicos , excretan amoníaco sin convertirlo. [1] Los organismos que no pueden eliminar de forma fácil y segura el nitrógeno en forma de amoníaco lo convierten en una sustancia menos tóxica, como la urea , a través del ciclo de la urea, que se produce principalmente en el hígado. La urea producida por el hígado se libera entonces en el torrente sanguíneo , donde viaja a los riñones y finalmente se excreta en la orina . El ciclo de la urea es esencial para estos organismos, porque si el nitrógeno o el amoníaco no se eliminan del organismo, pueden ser muy perjudiciales. [5] En especies que incluyen aves y la mayoría de los insectos , el amoníaco se convierte en ácido úrico o su sal de urato , que se excreta en forma sólida . Además, el ciclo de la urea consume el dióxido de carbono residual ácido al combinarlo con el amoníaco básico, lo que ayuda a mantener un pH neutro.

Reacciones

Todo el proceso convierte dos grupos amino, uno de NH+
4y uno de aspartato , y un átomo de carbono de HCO−
3, al producto de excreción relativamente no tóxico urea . [6] Esto ocurre a costa de cuatro enlaces de fosfato de "alta energía" (3 ATP hidrolizados a 2 ADP y un AMP ). La conversión de amoníaco a urea ocurre en cinco pasos principales. El primero es necesario para que el amoníaco entre en el ciclo y los cuatro siguientes son todos parte del ciclo en sí. Para entrar en el ciclo, el amoníaco se convierte en fosfato de carbamoilo . El ciclo de la urea consta de cuatro reacciones enzimáticas: una mitocondrial y tres citosólicas . [1] [7] Esto utiliza 6 enzimas. [6] [7] [8]

Las reacciones del ciclo de la urea

1 L - ornitina
2 carbamoil fosfato
3 L - citrulina
4 argininosuccinato
5 fumarato
6 L - arginina
7 urea
L -Asp L - aspartato
CPS-1 carbamoil fosfato sintetasa I
OTC Ornitina transcarbamoilasa
ASS argininosuccinato sintetasa
ASL argininosuccinato liasa
ARG1 arginasa 1

Primera reacción: entrada al ciclo de la urea

Antes de que comience el ciclo de la urea, el amoníaco se convierte en carbamoil fosfato. La reacción es catalizada por la carbamoil fosfato sintetasa I y requiere el uso de dos moléculas de ATP . [1] El carbamoil fosfato luego ingresa al ciclo de la urea.

Etapas del ciclo de la urea

  1. El fosfato de carbamoilo se convierte en citrulina . Con catálisis por la ornitina transcarbamilasa , el grupo fosfato de carbamoilo se dona a la ornitina y libera un grupo fosfato. [1]
  2. Se produce una reacción de condensación entre el grupo amino del aspartato y el grupo carbonilo de la citrulina para formar argininosuccinato . Esta reacción depende del ATP y está catalizada por la argininosuccinato sintetasa . [1]
  3. El argininosuccinato sufre una escisión por la argininosuccinasa para formar arginina y fumarato . [1]
  4. La arginasa escinde la arginina para formar urea y ornitina. Luego, la ornitina se transporta de regreso a las mitocondrias para comenzar nuevamente el ciclo de la urea. [1] [7]

Ecuación de reacción general

En la primera reacción, NH+
4+ HCO−
3es equivalente a NH 3 + CO 2 + H 2 O .

Por tanto, la ecuación general del ciclo de la urea es:

Como el fumarato se obtiene eliminando NH 3 del aspartato (mediante las reacciones 3 y 4), y PP i + H 2 O → 2 P i , la ecuación se puede simplificar de la siguiente manera:

Tenga en cuenta que las reacciones relacionadas con el ciclo de la urea también provocan la producción de 2 NADH , por lo que la reacción general libera un poco más de energía de la que consume. El NADH se produce de dos maneras:

Podemos resumir esto combinando las reacciones:

Los dos NADH producidos pueden proporcionar energía para la formación de 5 ATP (el NADH citosólico proporciona 2,5 ATP con la lanzadera malato-aspartato en la célula hepática humana), una producción neta de dos enlaces de fosfato de alta energía para el ciclo de la urea. Sin embargo, si la gluconeogénesis está en marcha en el citosol, el último equivalente reductor se utiliza para impulsar la inversión del paso de GAPDH en lugar de generar ATP.

El destino del oxaloacetato es producir aspartato mediante transaminación o convertirse en fosfoenolpiruvato , que es un sustrato para la gluconeogénesis .

Productos del ciclo de la urea

Como se mencionó anteriormente, muchos vertebrados utilizan el ciclo de la urea para crear urea a partir del amonio, de modo que este no dañe el cuerpo. Si bien esto es útil, existen otros efectos del ciclo de la urea. Por ejemplo: consumo de dos ATP, producción de urea, generación de H + , combinación de HCO−3y NH+4a formas donde pueda regenerarse, y finalmente al consumo de NH+4. [9]

Regulación

norte-Ácido acetilglutámico

La síntesis de carbamoil fosfato y el ciclo de la urea dependen de la presencia de ácido N -acetilglutámico (NAcGlu), que activa alostéricamente a CPS1 . NAcGlu es un activador obligado de la carbamoil fosfato sintetasa. [10] La síntesis de NAcGlu por la N -acetilglutamato sintasa (NAGS) es estimulada tanto por Arg, estimulador alostérico de NAGS, como por Glu, un producto de las reacciones de transaminación y uno de los sustratos de NAGS, ambos de los cuales se elevan cuando se elevan los aminoácidos libres . Por lo tanto, Glu no solo es un sustrato para NAGS, sino que también sirve como activador para el ciclo de la urea.

Concentraciones de sustrato

Las demás enzimas del ciclo están controladas por las concentraciones de sus sustratos. Por lo tanto, las deficiencias hereditarias de enzimas del ciclo distintas de ARG1 no dan lugar a disminuciones significativas en la producción de urea (si falta alguna enzima del ciclo, la muerte se produce poco después del nacimiento). En cambio, el sustrato de la enzima deficiente se acumula, aumentando la velocidad de la reacción deficiente hasta la normalidad.

Sin embargo, la acumulación anómala de sustrato no es gratuita. Las concentraciones de sustrato aumentan a lo largo del ciclo hasta llegar al NH+
4, lo que resulta en hiperamonemia (niveles elevados de [ NH+
4] PAG ).

Aunque la causa raíz de NH+
4La toxicidad no se entiende completamente, un alto [ NH+
4] supone una enorme presión para el NH+
4-sistema de depuración, especialmente en el cerebro (los síntomas de deficiencias enzimáticas del ciclo de la urea incluyen discapacidad intelectual y letargo ). Este sistema de depuración involucra GLUD1 y GLUL , que disminuyen los depósitos de 2-oxoglutarato (2OG) y Glu. El cerebro es más sensible al agotamiento de estos depósitos. El agotamiento de 2OG disminuye la tasa de TCAC , mientras que Glu es a la vez un neurotransmisor y un precursor de GABA , otro neurotransmisor. [1] (p.734)

Vínculo con el ciclo del ácido cítrico

El ciclo de la urea y el ciclo del ácido cítrico son ciclos independientes pero están vinculados. Uno de los átomos de nitrógeno en el ciclo de la urea se obtiene a partir de la transaminación del oxaloacetato a aspartato. [11] El fumarato que se produce en el tercer paso también es un intermediario en el ciclo del ácido cítrico y se devuelve a ese ciclo. [11]

Trastornos del ciclo de la urea

Los trastornos del ciclo de la urea son poco frecuentes y afectan a aproximadamente una de cada 35.000 personas en los Estados Unidos . [12] Pueden producirse defectos genéticos en las enzimas implicadas en el ciclo, que suelen manifestarse a los pocos días del nacimiento. [5] El niño recién nacido suele experimentar diversos episodios de vómitos y períodos de letargo . [5] En última instancia, el bebé puede entrar en coma y desarrollar daño cerebral . [5] Los recién nacidos con UCD tienen un riesgo mucho mayor de complicaciones o muerte debido a pruebas de detección inoportunas y casos mal diagnosticados . El diagnóstico erróneo más común es la sepsis neonatal . Los signos de UCD pueden estar presentes en los primeros 2 a 3 días de vida, pero el método actual para obtener la confirmación mediante los resultados de las pruebas puede tardar demasiado. [13] Esto puede causar complicaciones como el coma o la muerte. [13]

Los trastornos del ciclo de la urea también pueden diagnosticarse en adultos, y los síntomas pueden incluir episodios de delirio , letargo y síntomas similares a los de un accidente cerebrovascular . [14] Además de estos síntomas, si el ciclo de la urea comienza a funcionar mal en el hígado , el paciente puede desarrollar cirrosis . [15] Esto también puede provocar sarcopenia (pérdida de masa muscular). [15] Las mutaciones provocan deficiencias de las diversas enzimas y transportadores implicados en el ciclo de la urea y causan trastornos del ciclo de la urea. [1] Si las personas con un defecto en cualquiera de las seis enzimas utilizadas en el ciclo ingieren aminoácidos más allá de lo necesario para los requisitos diarios mínimos, el amoníaco que se produce no podrá convertirse en urea. Estas personas pueden experimentar hiperamonemia o la acumulación de un intermediario del ciclo.

Trastornos individuales

Todos los defectos del ciclo de la urea, excepto la deficiencia de OTC, se heredan de manera autosómica recesiva . La deficiencia de OTC se hereda como un trastorno recesivo ligado al cromosoma X , aunque algunas mujeres pueden presentar síntomas. La mayoría de los trastornos del ciclo de la urea se asocian con hiperamonemia , sin embargo, la argininemia y algunas formas de aciduria argininosuccínica no se presentan con niveles elevados de amoníaco.

Imágenes adicionales

Referencias

  1. ^ abcdefghi Cox, Michael (1 de enero de 2013). Principios de bioquímica de Lehninger . Freeman. ISBN 9781429234146.OCLC 901647690  .
  2. ^ Krebs, Hans Adolf ; Henseleit, Kurt (1932). "Untersuchungen über die Harnstoffbildung im Tierkörper". Klinische Wochenschrift . 11 (18): 757–759. doi :10.1007/bf01757657.
  3. ^ Krebs, Hans Adolf ; Henseleit, Kurt (1932). "Untersuchungen über die Harnstoffbildung im Tierkörper. II". Klinische Wochenschrift . 11 (27): 1137-1139. doi :10.1007/BF01758220.
  4. ^ Krebs, Hans Adolf ; Henseleit, Kurt (1932). "Untersuchungen über die Harnstoffbildung im Tierkörper". Zeitschrift für fisiologische Chemie de Hoppe-Seyler . 210 (1–2): 33–66. doi :10.1515/bchm2.1932.210.1-2.33.
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  6. ^ ab Mew, Nicholas Ah; Pappa, Maria Belen; Gropman, Andrea L. (1 de enero de 2015), Rosenberg, Roger N.; Pascual, Juan M. (eds.), "Capítulo 57 - Trastornos del ciclo de la urea", Rosenberg's Molecular and Genetic Basis of Neurological and Psychiatric Disease (quinta edición) , Boston: Academic Press, págs. 633–647, doi :10.1016/b978-0-12-410529-4.00057-7, ISBN 978-0-12-410529-4, consultado el 10 de noviembre de 2020
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