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Transtiretina

La transtiretina ( TTR o TBPA ) es una proteína transportadora en el plasma y el líquido cefalorraquídeo que transporta la hormona tiroidea tiroxina (T4 ) y el retinol al hígado. De ahí su nombre: transtiretina: transporta tiroxina y retinol . El hígado secreta TTR a la sangre y el plexo coroideo secreta TTR al líquido cefalorraquídeo .

La TTR se denominó originalmente prealbúmina [5] (o prealbúmina fijadora de tiroxina) porque migraba más rápido que la albúmina en los geles de electroforesis . Se consideró que el nombre prealbúmina era engañoso, ya que no es un precursor sintético de la albúmina. El nombre alternativo TTR fue propuesto por DeWitt Goodman en 1981.

La proteína transtiretina está codificada por el gen TTR ubicado en el cromosoma 18.

Afinidades de enlace

Funciona en conjunto con otras dos proteínas que se unen a la hormona tiroidea en el suero:

En el líquido cefalorraquídeo, la TTR es el principal transportador de T4 . La TTR también actúa como transportador de retinol (vitamina A) a través de su asociación con la proteína transportadora de retinol (RBP) en la sangre y el LCR. Menos del 1% de los sitios de unión de T4 de la TTR están ocupados en la sangre, lo que se aprovecha a continuación para evitar la disociación, el plegamiento incorrecto y la agregación de las TTR, lo que conduce a la degeneración del tejido posmitótico.

Se sabe que muchas otras moléculas pequeñas se unen a los sitios de unión de la tiroxina, incluidos muchos productos naturales (como el resveratrol ), medicamentos ( tafamidis , [6] diflunisal , [7] [8] [9] y ácido flufenámico ), [10] y tóxicos ( PCB [11] ).

Estructura

La TTR es un homotetrámero de 55 kDa con una estructura cuaternaria de dímeros que se sintetiza en el hígado , el plexo coroideo y el epitelio pigmentario de la retina para su secreción en el torrente sanguíneo, el líquido cefalorraquídeo y el ojo, respectivamente. Cada monómero es un polipéptido de 127 residuos rico en estructura de lámina beta . La asociación de dos monómeros a través de sus hebras beta del borde forma un sándwich beta extendido. La asociación posterior de dos de estos dímeros de manera cara a cara produce la estructura homotetramérica y crea los dos sitios de unión de tiroxina por tetrámero. Esta interfaz dímero-dímero, que comprende los dos sitios de unión de T4 , es la interfaz dímero-dímero más débil y es la que se separa primero en el proceso de disociación del tetrámero. [12]

Papel en la enfermedad

Se sabe que el plegamiento y agregación incorrectos de TTR están asociados con enfermedades amiloides [13], incluidas la amiloidosis por transtiretina de tipo salvaje , [14] la amiloidosis por transtiretina hereditaria , [15] la polineuropatía amiloide familiar (FAP), [16] [17] y la miocardiopatía amiloide familiar (FAC). [18]

Se sabe que la disociación del tetrámero de TTR es un factor limitante de la velocidad de formación de fibrillas amiloides. [19] [20] [21] Sin embargo, el monómero también debe desnaturalizarse parcialmente para que la TTR pueda realizar un ensamblaje incorrecto, lo que genera una variedad de estructuras agregadas, incluidas las fibrillas amiloides . [22]

Se han descubierto al menos 114 mutaciones causantes de enfermedades en este gen. [23] Mientras que la TTR de tipo salvaje puede disociarse, plegarse mal y agregarse, dando lugar a SSA (amiloidosis sistémica senil), se sabe que las mutaciones puntuales dentro de la TTR desestabilizan el tetrámero compuesto por subunidades de TTR mutantes y de tipo salvaje, lo que facilita una disociación y/o plegamiento incorrecto y la amiloidogénesis más fáciles. [24] Una sustitución de valina por metionina en la posición 30 (TTR V30M) es la mutación más comúnmente asociada con FAP. [25] Una sustitución de valina por isoleucina en la posición 122 (TTR V122I) es portada por el 3,9% de la población afroamericana y es la causa más común de FAC. [18] Se estima que la SSA afecta a más del 25% de la población mayor de 80 años. [14] La gravedad de la enfermedad varía en gran medida según la mutación; algunas mutaciones causan la enfermedad en la primera o segunda década de vida, y otras son más benignas. El depósito de amiloide TTR se observa generalmente de forma extracelular, aunque también se observan claramente depósitos de TTR dentro de los cardiomiocitos del corazón.

El tratamiento de la enfermedad amiloide TTR familiar (hereditaria) se ha basado históricamente en el trasplante de hígado como una forma rudimentaria de terapia génica. [26] Debido a que la TTR se produce principalmente en el hígado, la sustitución de un hígado que contiene un gen TTR mutante por un gen normal puede reducir los niveles de TTR mutante en el cuerpo a < 5% de los niveles previos al trasplante. Sin embargo, ciertas mutaciones causan amiloidosis del SNC y, debido a su producción por el plexo coroideo, las enfermedades amiloideas TTR del SNC no responden a la terapia génica mediada por el trasplante de hígado.

En 2011, la Agencia Europea de Medicamentos aprobó tafamidis (Vyndaqel) para la mejora de la FAP. [6] Tafamidis estabiliza cinéticamente el tetrámero de TTR, evitando la disociación del tetrámero necesaria para la amiloidogénesis de TTR y la degradación del sistema nervioso autónomo [27] y/o el sistema nervioso periférico y/o el corazón. [21]

También se cree que la TTR tiene efectos secundarios beneficiosos, ya que se une a la infame proteína beta-amiloide , impidiendo así la tendencia natural de esta última a acumularse en las placas asociadas con las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer . Se cree que la prevención de la formación de placas permite que una célula se deshaga de esta forma de proteína que de otro modo sería tóxica y, por lo tanto, ayuda a prevenir y tal vez incluso a tratar la enfermedad. [28]

Actualmente, existen datos genéticos [29] [30] y farmacológicos sólidos (consulte el sitio web de la Agencia Europea de Medicamentos para conocer los resultados del ensayo clínico de tafamidis) que indican que el proceso de formación de fibrillas amiloides conduce a la degeneración del tejido posmitótico, lo que causa FAP y probablemente FAC y SSA. La evidencia apunta a que los oligómeros generados en el proceso de amiloidogenicidad conducen a la proteotoxicidad observada . [31] [32]

También se ha descubierto que el nivel de transtiretina en el líquido cefalorraquídeo es menor en pacientes con algunos trastornos neurobiológicos como la esquizofrenia . [33] El nivel reducido de transtiretina en el LCR puede indicar un menor transporte de tiroxina en los cerebros de pacientes con esquizofrenia.

Se sabe que la transtiretina contiene un dominio Gla y, por lo tanto, su producción depende de una modificación postraduccional que requiere vitamina K , pero no se ha explorado el vínculo potencial entre el estado de la vitamina K y la función tiroidea.

Debido a que la transtiretina es producida en parte por el plexo coroideo , se puede utilizar como un marcador inmunohistoquímico para los papilomas del plexo coroideo, así como para los carcinomas. [ cita requerida ]

A marzo de 2015, hay dos ensayos clínicos en curso en proceso de reclutamiento en los Estados Unidos y en todo el mundo para evaluar posibles tratamientos para la amiloidosis TTR. [34] [ necesita actualización ]

Interacciones

Se ha demostrado que la transtiretina interactúa con el perlecán . [35]

Referencias

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Lectura adicional

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