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Transportador de monocarboxilato

Los transportadores de monocarboxilato , [1] o MCT , son una familia de transportadores de membrana plasmática unidos a protones que transportan moléculas que tienen un grupo carboxilato ( monocarboxilatos ), como lactato , piruvato y cetonas a través de las membranas biológicas . [2] El acetato se transporta activamente a las células enteroendocrinas intestinales a través de MCT, denominado Targ (abreviatura de Tarag en mongol ). [3] Los MCT se expresan en casi todos los tipos de células. [4]

Hay 14 MCT correspondientes a 14 transportadores de soluto  16A, aunque los números cardinales no coinciden (por ejemplo, MCT3 es SLC16A8). [2] Los MCT 1-4 se han investigado con más cuidado que los MCT 5-14. [2]

Los MCT pueden ser regulados positivamente por PPAR-α , HIF-1α , Nrf2 y AMPK . [2]

Lactato y ciclo de Cori

Durante mucho tiempo se ha considerado que el lactato es un subproducto resultante de la descomposición de la glucosa a través de la glucólisis durante el metabolismo anaeróbico. La glucólisis requiere la coenzima NAD + y la reduce a NADH. Como medio de regenerar NAD + para permitir que continúe la glucólisis, la lactato deshidrogenasa cataliza la conversión de piruvato a lactato en el citosol, oxidando NADH a NAD + . Luego, el lactato se transporta desde los tejidos periféricos hasta el hígado. Allí se reforma en piruvato y, finalmente, en glucosa, que puede viajar de regreso a los tejidos periféricos, completando el ciclo de Cori .

Así, el lactato se ha considerado tradicionalmente un subproducto metabólico tóxico que puede dar lugar a fatiga y dolor muscular durante la respiración anaeróbica. Se puede pensar en el lactato esencialmente como el pago de la " deuda de oxígeno ", definida por Hill y Lupton como la "cantidad total de oxígeno utilizado, después de la interrupción del ejercicio en la recuperación". [5]

Importancia clínica

Los tumores altamente malignos dependen en gran medida de la glucólisis aeróbica (metabolismo de la glucosa a ácido láctico incluso en presencia de oxígeno; efecto Warburg ) y, por lo tanto, necesitan expulsar ácido láctico a través de MCT al microambiente tumoral para mantener un flujo glucolítico robusto y evitar que el tumor se "encurta hasta morir". [6] [7] Los MCT han sido atacados con éxito en estudios preclínicos utilizando RNAi [8] y un inhibidor de molécula pequeña, el ácido alfa-ciano-4-hidroxicinámico (ACCA; CHC), para demostrar que inhibir el eflujo de ácido láctico es una estrategia terapéutica muy eficaz contra los tumores malignos altamente glucolíticos. [9] [10] [11]

Véase también

Transportadores de monocarboxilato:

Referencias

  1. ^ Halestrap AP, Meredith D (2004). "La familia de genes SLC16: desde los transportadores de monocarboxilato (MCT) hasta los transportadores de aminoácidos aromáticos y más allá". Pflügers Arch . 447 (5): 619–28. doi :10.1007/s00424-003-1067-2. PMID  12739169. S2CID  15498611.
  2. ^ abcd Felmlee MA, Jones RS, Morris ME (2020). "Transportadores de monocarboxilato (SLC16): función, regulación y papel en la salud y la enfermedad". Revisiones farmacológicas . 72 (2): 466–485. doi :10.1124/pr.119.018762. PMC 7062045 . PMID  32144120. 
  3. ^ Jugder, Bat-Erdene; Kamareddine, Layla; Watnick, Paula I. (agosto de 2021). "El acetato derivado de la microbiota activa la inmunidad innata intestinal a través del complejo de histona acetiltransferasa Tip60". Inmunidad . doi :10.1016/j.immuni.2021.05.017. PMC 8363570 . 
  4. ^ Parks, Scott K.; Mueller-Klieser, Wolfgang; Pouysségur, Jacques (2020). "Lactato y acidez en el microambiente del cáncer". Revisión anual de biología del cáncer . 4 : 141–158. doi : 10.1146/annurev-cancerbio-030419-033556 .
  5. ^ Lupton, H. (1923). "Un análisis de los efectos de la velocidad en la eficiencia mecánica del movimiento muscular humano". J Physiol . 57 (6): 337–53. doi :10.1113/jphysiol.1923.sp002072. PMC 1405479 . PMID  16993578. 
  6. ^ Alfarouk, KO; Shayoub, ME; Muddathir, AK; Elhassan, GO; Bashir, AH (22 de julio de 2011). "La evolución del metabolismo tumoral podría reflejar la carcinogénesis como un proceso de evolución inversa (desmantelamiento de la multicelularidad)". Cánceres . 3 (4): 3002–17. doi : 10.3390/cancers3033002 . PMC 3759183 . PMID  24310356. 
  7. ^ Mathupala SP, Colen CB, Parajuli P, Sloan AE (2007). "Lactato y tumores malignos: un objetivo terapéutico en la etapa final de la glucólisis (revisión)". J Bioenerg Biomembr . 39 (1): 73–77. doi :10.1007/s10863-006-9062-x. PMC 3385854 . PMID  17354062. 
  8. ^ Mathupala SP, Parajuli P, Sloan AE (2004). "El silenciamiento de los transportadores de monocarboxilato a través de un pequeño ácido ribonucleico interferente inhibe la glucólisis e induce la muerte celular en el glioma maligno: un estudio in vitro". Neurocirugía . 55 (6): 1410–1419. doi :10.1227/01.neu.0000143034.62913.59. PMID  15574223.
  9. ^ Colen, CB, Tesis doctoral (2005) http://elibrary.wayne.edu/record=b3043899~S47
  10. ^ Colen CB, Seraji-Bozorgzad N, Marples B, Galloway MP, Sloan AE, Mathupala SP (2006). "Remodelación metabólica de gliomas malignos para una mayor sensibilización durante la radioterapia: un estudio in vitro". Neurocirugía . 59 (6): 1313–1323. doi :10.1227/01.NEU.0000249218.65332.BF. PMC 3385862 . PMID  17277695. 
  11. ^ Colen CB, Shen Y, Ghoddoussi F, Yu P, Francis TB, Koch BJ, Monterey MD, Galloway MP, Sloan AE, Mathupala SP (2011). "La focalización metabólica del eflujo de lactato por el glioma maligno inhibe la invasividad e induce necrosis: un estudio in vivo". Neoplasia . 13 (7): 620–632. doi :10.1593/neo.11134. PMC 3132848 . PMID  21750656.