La transformación maligna es el proceso por el cual las células adquieren propiedades cancerosas . Esto puede ocurrir como un proceso primario en un tejido normal o de manera secundaria como una degeneración maligna de un tumor benigno previamente existente .
Existen muchas causas de transformación maligna primaria, o tumorigénesis . La mayoría de los cánceres humanos en los Estados Unidos son causados por factores externos, y estos factores son en gran medida evitables. [1] [2] [3] Estos factores fueron resumidos por Doll y Peto en 1981, [1] y todavía se consideraban válidos en 2015. [2] Estos factores se enumeran en la tabla.
a Los comportamientos reproductivos y sexuales incluyen: número de parejas; edad de la primera menstruación; cero versus uno o más nacimientos vivos
El cáncer de colon es un ejemplo de los mecanismos por los cuales la dieta, el factor principal que aparece en la tabla, es un factor externo en el cáncer. La dieta occidental de los afroamericanos en los Estados Unidos está asociada con una tasa anual de cáncer de colon de 65 por 100.000 individuos, mientras que la dieta alta en fibra y baja en grasas de los africanos nativos rurales en Sudáfrica está asociada con una tasa anual de cáncer de colon de <5 por 100.000. [4] Alimentar a los africanos nativos con la dieta occidental durante dos semanas aumentó sus ácidos biliares secundarios, incluido el ácido desoxicólico cancerígeno , [5] en un 400%, y también cambió la microbiota colónica. [4] La evidencia revisada por Sun y Kato [6] indica que las diferencias en la microbiota colónica humana juegan un papel importante en la progresión del cáncer de colon.
Un segundo ejemplo, que relaciona un componente dietético con un cáncer, se ilustra con el cáncer de pulmón. Se realizaron dos grandes estudios basados en la población, uno en Italia y otro en los Estados Unidos. [7] En Italia, la población del estudio consistió en dos cohortes: la primera, 1721 individuos diagnosticados con cáncer de pulmón y sin enfermedad grave, y la segunda, 1918 individuos de control sin antecedentes de cáncer de pulmón o enfermedades avanzadas. Todos los individuos completaron un cuestionario de frecuencia de alimentos que incluía el consumo de nueces, avellanas, almendras y maníes, e indicaba el estado de tabaquismo. En los Estados Unidos, se preguntó a 495.785 miembros de AARP sobre el consumo de maní, nueces, semillas u otros frutos secos además de otros alimentos y el estado de tabaquismo. En este estudio estadounidense, se identificaron 18.533 casos incidentes de cáncer de pulmón durante hasta 16 años de seguimiento. En general, los individuos en el quintil más alto de frecuencia de consumo de frutos secos tenían un riesgo 26% menor de cáncer de pulmón en el estudio italiano y un riesgo 14% menor de cáncer de pulmón en el estudio estadounidense. Se obtuvieron resultados similares entre individuos que eran fumadores.
Los compuestos químicos más importantes del tabaco fumado que son cancerígenos son aquellos que producen daño al ADN, ya que dicho daño parece ser la principal causa subyacente del cáncer. [8] Cunningham et al. [9] combinaron el peso en microgramos del compuesto en el humo de un cigarrillo con el efecto genotóxico conocido por microgramo para identificar los compuestos más cancerígenos en el humo del cigarrillo. Estos compuestos y sus efectos genotóxicos se enumeran en el artículo Cigarette . Los tres compuestos principales son acroleína , formaldehído y acrilonitrilo , todos ellos carcinógenos conocidos .
En 2002, la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer de la Organización Mundial de la Salud [10] estimó que el 11,9% de los cánceres humanos son causados por uno de siete virus (véase la tabla de descripción general de oncovirus ). Estos son el virus de Epstein-Barr (VEB o VHH4); el virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi (VHSK o VHH8); los virus de la hepatitis B y la hepatitis C (VHB y VHC); el virus linfotrófico T humano 1 (VLT-1); el poliomavirus de células de Merkel (MCPyV); y un grupo de virus alfa del papiloma humano (VPH). [11]
En 1995, la evidencia epidemiológica indicó que la infección por Helicobacter pylori aumenta el riesgo de carcinoma gástrico. [12] Más recientemente, la evidencia experimental mostró que la infección con cepas bacterianas cagA-positivas de Helicobacter pylori produce grados graves de inflamación y daño oxidativo del ADN, lo que lleva a la progresión al cáncer gástrico. [13]
Perera et al. [14] mencionaron varios artículos que señalaban el papel de las bacterias en otros tipos de cáncer. Señalaron estudios individuales sobre el papel de Chlamydia trachomatis en el cáncer de cuello uterino, Salmonella typhi en el cáncer de vesícula biliar y tanto Bacteroides fragilis como Fusobacterium nucleatum en el cáncer de colon. Meurman ha resumido recientemente la evidencia que conecta la microbiota oral con la carcinogénesis. [15] Aunque son sugerentes, estos estudios necesitan más confirmación.
Una característica común subyacente en los cánceres es la mutación genética, adquirida ya sea por herencia o, más comúnmente, por mutaciones en el ADN somático de una persona a lo largo del tiempo. Las mutaciones consideradas importantes en los cánceres son aquellas que alteran los genes codificadores de proteínas (el exoma ). Como señalan Vogelstein et al., un tumor típico contiene de dos a ocho mutaciones de "genes impulsores" del exoma, y un número mayor de mutaciones del exoma que son "pasajeras" que no confieren ninguna ventaja de crecimiento selectivo. [16]
Los cánceres también suelen presentar inestabilidad genómica , que incluye una alta frecuencia de mutaciones en el ADN no codificante , que constituye aproximadamente el 98 % del genoma humano. El número promedio de mutaciones en la secuencia de ADN en todo el genoma del tejido del cáncer de mama es de aproximadamente 20 000. [17] En un melanoma promedio (donde los melanomas tienen una frecuencia de mutación del exoma más alta [16] ), el número total de mutaciones en la secuencia de ADN es de aproximadamente 80 000. [18]
Una segunda característica común subyacente en los cánceres es la regulación epigenética alterada de la transcripción . En los cánceres, la pérdida de expresión génica ocurre aproximadamente 10 veces más frecuentemente por silenciamiento de la transcripción epigenética (causado, por ejemplo, por hipermetilación del promotor de las islas CpG ) que por mutaciones. Como señalan Vogelstein et al. [16] , en un cáncer colorrectal generalmente hay alrededor de 3 a 6 mutaciones conductoras y 33 a 66 mutaciones autoestopistas o pasajeras. [16] Por el contrario, la frecuencia de alteraciones epigenéticas es mucho mayor. En los tumores de colon en comparación con la mucosa colónica adyacente de apariencia normal, hay alrededor de 600 a 800 islas CpG fuertemente metiladas en los promotores de genes en los tumores, mientras que las islas CpG correspondientes no están metiladas en la mucosa adyacente. [19] [20] [21] Dicha metilación desactiva la expresión de un gen tan completamente como lo haría una mutación. Entre el 60 y el 70% de los genes humanos tienen una isla CpG en su región promotora. [22] [23] En los cánceres de colon, además de los genes hipermetilados, varios cientos de otros genes tienen promotores hipometilados (submetilados), lo que hace que estos genes se activen cuando normalmente estarían desactivados. [21]
Las alteraciones epigenéticas también son llevadas a cabo por otro elemento regulador importante, el de los microARN (miARN). En los mamíferos, estas pequeñas moléculas de ARN no codificante regulan alrededor del 60% de la actividad transcripcional de los genes que codifican proteínas. [24] El silenciamiento epigenético o la sobreexpresión epigenética de los genes miARN, causado por la metilación aberrante del ADN de las regiones promotoras que controlan su expresión, es un evento frecuente en las células cancerosas. Se encontró que casi un tercio de los promotores de miARN activos en células mamarias normales estaban hipermetilados en células de cáncer de mama, y esa es una proporción varias veces mayor de promotores con metilación alterada de lo que se observa habitualmente para los genes codificadores de proteínas. [25] Otros promotores de microARN están hipometilados en los cánceres de mama y, como resultado, estos microARN están sobreexpresados. Varios de estos microARN sobreexpresados tienen una influencia importante en la progresión al cáncer de mama. BRCA1 se expresa normalmente en las células de mama y otros tejidos, donde ayuda a reparar el ADN dañado o destruir células si el ADN no se puede reparar. [26] BRCA1 está involucrado en la reparación del daño cromosómico con un papel importante en la reparación sin errores de las roturas de doble cadena de ADN. [27] La expresión de BRCA1 está reducida o es indetectable en la mayoría de los cánceres de mama ductales de alto grado. [28] Solo alrededor del 3-8% de todas las mujeres con cáncer de mama tienen una mutación en BRCA1 o BRCA2. [29] La hipermetilación del promotor BRCA1 estaba presente en solo el 13% de los carcinomas de mama primarios no seleccionados. [30] Sin embargo, se encontró que los cánceres de mama tenían un aumento promedio de aproximadamente 100 veces en miR-182, en comparación con el tejido mamario normal. [31] En las líneas celulares de cáncer de mama, existe una correlación inversa de los niveles de proteína BRCA1 con la expresión de miR-182. [32] Por lo tanto, parece que gran parte de la reducción o ausencia de BRCA1 en cánceres de mama ductales de alto grado puede deberse a la sobreexpresión de miR-182. Además de miR-182, un par de microARN casi idénticos, miR-146a y miR-146b-5p, también reprimen la expresión de BRCA1. Estos dos microARN están sobreexpresados en tumores triple negativos y su sobreexpresión da como resultado la inactivación de BRCA1. [33] Por lo tanto, miR-146a y/o miR-146b-5p también pueden contribuir a la expresión reducida de BRCA1 en estos cánceres de mama triple negativos.
La regulación postranscripcional por microARN ocurre a través del silenciamiento traduccional del ARNm objetivo o a través de la degradación del ARNm objetivo, mediante la unión complementaria, principalmente a secuencias específicas en las tres regiones principales no traducidas del ARNm del gen objetivo. [34] El mecanismo de silenciamiento traduccional o degradación del ARNm objetivo se implementa a través del complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC).
El silenciamiento de un gen reparador del ADN por hipermetilación u otra alteración epigenética parece ser un paso frecuente en la progresión al cáncer. Como se resume en una revisión, [ cita requerida ] la hipermetilación del promotor del gen reparador del ADN MGMT ocurre en el 93% de los cánceres de vejiga, el 88% de los cánceres de estómago, el 74% de los cánceres de tiroides, el 40%-90% de los cánceres colorrectales y el 50% de los cánceres cerebrales. Además, la hipermetilación del promotor de los genes reparadores del ADN LIG4 , NEIL1 , ATM , MLH1 o FANCB ocurre en frecuencias de entre el 33% y el 82% en uno o más de los cánceres de cabeza y cuello , cánceres de pulmón de células no pequeñas o carcinomas de células escamosas de cáncer de pulmón de células no pequeñas . Además, el artículo Werner syndrome ATP-dependent helicase indica que el gen de reparación de ADN WRN tiene un promotor que a menudo está hipermetilado en una variedad de cánceres, y la hipermetilación de WRN ocurre en el 11% al 38% de los cánceres colorrectales , de cabeza y cuello , de estómago , de próstata , de mama , de tiroides , linfoma no Hodgkin , condrosarcoma y osteosarcoma .
Es probable que este silenciamiento actúe de manera similar a una mutación de la línea germinal en un gen de reparación del ADN y predisponga a la célula y a sus descendientes a la progresión al cáncer. [35] Otra revisión [36] señala que cuando un gen necesario para la reparación del ADN se silencia epigenéticamente, la reparación del ADN tendería a ser deficiente y los daños en el ADN pueden acumularse. Un mayor daño en el ADN puede causar un aumento de errores durante la síntesis del ADN, lo que conduce a mutaciones que dan lugar al cáncer.
Los metales pesados cadmio , arsénico y níquel son cancerígenos cuando están presentes por encima de ciertos niveles. [37] [38] [39] [40]
Se sabe que el cadmio es cancerígeno, posiblemente debido a la reducción de la reparación del ADN. Lei et al. [41] evaluaron cinco genes de reparación del ADN en ratas después de la exposición de las ratas a niveles bajos de cadmio. Encontraron que el cadmio causó la represión de tres de los genes de reparación del ADN: XRCC1 necesario para la reparación por escisión de bases , OGG1 necesario para la reparación por escisión de bases y ERCC1 necesario para la reparación por escisión de nucleótidos . La represión de estos genes no se debió a la metilación de sus promotores.
La carcinogenicidad del arsénico fue analizada por Bhattacharjee et al. [39] Resumieron el papel del arsénico y sus metabolitos en la generación de estrés oxidativo, lo que resulta en daño al ADN. Además de causar daño al ADN, el arsénico también causa la represión de varias enzimas de reparación del ADN tanto en la vía de reparación por escisión de bases como en la vía de reparación por escisión de nucleótidos . Bhattacharjee et al. analizaron además el papel del arsénico en la disfunción de los telómeros, el arresto mitótico, la apoptosis defectuosa, así como la alteración de la metilación del promotor y la expresión de miRNA. Cada una de estas alteraciones podría contribuir a la carcinogénesis inducida por arsénico.
Los compuestos de níquel son cancerígenos y la exposición ocupacional al níquel se asocia con un mayor riesgo de cáncer de pulmón y nasal. [42] Los compuestos de níquel exhiben una actividad mutagénica débil, pero alteran considerablemente el paisaje transcripcional del ADN de los individuos expuestos. [42] Arita et al. [42] examinaron las células mononucleares de sangre periférica de ocho trabajadores de refinerías de níquel y diez trabajadores no expuestos. Encontraron 2756 genes expresados diferencialmente con 770 genes regulados positivamente y 1986 genes regulados negativamente. Los genes de reparación del ADN estaban significativamente sobrerrepresentados entre los genes expresados diferencialmente, con 29 genes de reparación del ADN reprimidos en los trabajadores de refinerías de níquel y dos sobreexpresados. Las alteraciones en la expresión génica parecen deberse a alteraciones epigenéticas de las histonas, metilaciones de promotores genéticos e hipermetilación de al menos el microARN miR-152. [40] [43]
La transformación maligna de células en un tumor benigno puede detectarse mediante un examen patológico de los tejidos. A menudo, los signos y síntomas clínicos son indicativos de un tumor maligno. El médico, durante el examen de la historia clínica , puede encontrar que ha habido cambios en el tamaño o la sensibilidad del paciente y, en el examen directo, que ha habido un cambio en la lesión misma.
Se pueden realizar evaluaciones de riesgo y se conocen para ciertos tipos de tumores benignos que se sabe que sufren una transformación maligna. Uno de los ejemplos más conocidos de este fenómeno es la progresión de un nevo a melanoma .