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Metilación del ADN en el cáncer

La metilación del ADN en el cáncer desempeña diversas funciones, ayudando a cambiar las células sanas mediante la regulación de la expresión génica a un patrón de enfermedad de células cancerosas o de células enfermas . Una de las disregulaciones de la metilación del ADN más estudiadas es la hipermetilación del promotor, en la que las islas CPG en las regiones promotoras se metilan, lo que contribuye o hace que los genes se silencien. [1]

Todas las células de mamíferos que descienden de un óvulo fertilizado (un cigoto ) comparten una secuencia de ADN común (excepto nuevas mutaciones en algunos linajes). Sin embargo, durante el desarrollo y la formación de diferentes tejidos, los factores epigenéticos cambian. Los cambios incluyen modificaciones de histonas , metilaciones de islas CpG y reorganizaciones de la cromatina que pueden causar el silenciamiento o la activación estable de genes particulares. [2] Una vez que se forman los tejidos diferenciados, la metilación de las islas CpG generalmente se hereda de manera estable de una división celular a la siguiente a través de la maquinaria de mantenimiento de la metilación del ADN. [2]

En el cáncer, se encuentran varios cambios mutacionales en los genes codificadores de proteínas. Los cánceres colorrectales suelen tener de 3 a 6 mutaciones impulsoras y de 33 a 66 mutaciones de autoestopista o de pasajero que silencian la expresión de proteínas en los genes afectados. [3] Sin embargo, el silenciamiento transcripcional puede ser más importante que la mutación en la causa del silenciamiento génico en la progresión al cáncer. [4] En los cánceres colorrectales, alrededor de 600 a 800 genes están silenciados transcripcionalmente, en comparación con los tejidos adyacentes de apariencia normal, por la metilación de islas CpG. Dicha metilación de islas CpG también se ha descrito en el glioblastoma [5] y el mesotelioma . [6] La represión transcripcional en el cáncer también puede ocurrir por otros mecanismos epigenéticos , como la expresión alterada de microARN . [7]

Las islas CpG son elementos de control frecuentes

Las islas CpG tienen comúnmente entre 200 y 2000 pares de bases de longitud, un contenido de pares de bases C:G >50% y tienen secuencias CpG frecuentes 5' → 3'. Alrededor del 70% de los promotores humanos ubicados cerca del sitio de inicio de la transcripción de un gen contienen una isla CpG . [8] [9]

Los promotores ubicados a una distancia del sitio de inicio de la transcripción de un gen también contienen frecuentemente islas CpG. El promotor del gen de reparación del ADN ERCC1 , por ejemplo, fue identificado y ubicado aproximadamente 5.400 nucleótidos antes de su región codificante. [10] Las islas CpG también aparecen con frecuencia en promotores de ARN no codificantes funcionales, como microARN y ARN no codificantes largos (lncRNA).

La metilación de las islas CpG en los promotores silencia genes de forma estable

Los genes pueden silenciarse mediante la metilación múltiple de sitios CpG en las islas CpG de sus promotores.[11] Incluso si el silenciamiento de un gen se inicia mediante otro mecanismo, esto a menudo es seguido por la metilación de sitios CpG en la isla CpG del promotor para estabilizar el silenciamiento del gen.[11] Por otro lado, la hipometilación de islas CpG en promotores puede resultar en sobreexpresión genética.

Las causas de la hipermetilación del ADN son: - Mediación de la proteína jun inducida por K-ras mutado (Serra RW. et al. 2014; Leppä S. et al. 1998) - el efecto inhibidor del lnRNA sobre los miRNA causantes de la desmetilación - su "absorción" en el efecto esponja o represión directa de los factores de desmetilación TET1 y TGD (Thakur S. Brenner C. 2017; Ratti M. et al. 2020; Morita S. et al. 2013) - Activación de las metilasas del ADN (Kwon JJ. et al. 2018) - Cambios en la isocitrato deshidrogenasa (Christensen BC. et al. 2011) - Efectos de los virus (Wang X. et al.)

 Causas de la hipometilación del ADN: - El efecto de K-ras mutado sobre ARN largos no codificantes, que, al actuar, a) inhibe directamente la actividad o traducción de genes que codifican metilasas de ADN (Sarkar D. et al. 2015) b) más bien, las "esponjas" absorben miRNA (Ratti M. et al. 2020), lo que debería asegurar el funcionamiento de las metilasas de ADN - El efecto de K-Ras mutado a través de la activación del eje myc-ODC, el complejo mTor, con la consecuencia de la síntesis de poliaminas , cuya activación, en sentido figurado, "bombea" fragmentos de un solo carbono del ciclo de la metionina y crea una falta de sustrato para la metilación del ADN, lo que lleva a un estado hipometilado del ADN (Урба К. 1991) - Cambios en la actividad de las metilasas DNMT1/3A/3B, su relocalización (Hoffmann MJ, Schulz WA. 2005; Nishiyama A. et al. 2021) - Cambios en el rendimiento de TET (Nishiyama A. et al. 2021) - Cambios en la síntesis de SAM a partir de metionina debido a cambios en las enzimas MAT (Frau M. et al. 2013) - Cambios en el catabolismo de la serina (Snell K., Weber G. 1986), provocando una eliminación más intensiva de homocisteína del ciclo de la metionina, cuando la serina se une a la homocisteína (Урба К. 1991) - Otras razones no especificadas para suministrar al ciclo Met fragmentos de un solo carbono, causando, por ejemplo, el fenómeno de la "trampa de metilo" (Shane B. Stokstad EL. 1985; Zheng Y, Cantley LC. 2019), sietina y con trastornos del metabolismo de la vitamina B12, interrupción de la vía de resíntesis de metionina de repuesto (Ouyang Y. et al. 2020; Ozyerli-Goknar E, Bagci-Onder T. 2021; Barekatain, Yasaman et al. 2021) u otros trastornos del metabolismo de fragmentos de monocarbono (Urba K. 1991).

Hiper/hipometilación del promotor CpG en el cáncer

En los cánceres, la pérdida de expresión de los genes se produce con una frecuencia aproximadamente diez veces mayor por hipermetilación de las islas CpG promotoras que por mutaciones. Por ejemplo, en los tumores de colon, en comparación con la mucosa colónica adyacente de aspecto normal, se producen aproximadamente entre 600 y 800 islas CpG muy metiladas en los promotores de los genes de los tumores, mientras que estas islas CpG no están metiladas en la mucosa adyacente. [11] [12] [13] En cambio, como señalan Vogelstein et al. [3] , en un cáncer colorrectal normalmente solo hay entre 3 y 6 mutaciones impulsoras y entre 33 y 66 mutaciones pasajeras o autoestopistas .

Silenciamiento de genes de reparación del ADN en el cáncer

En los cánceres esporádicos, ocasionalmente se descubre que una deficiencia en la reparación del ADN se debe a una mutación en un gen de reparación del ADN. Sin embargo, con mucha más frecuencia, la expresión reducida o ausente de un gen de reparación del ADN en el cáncer se debe a la metilación de su promotor. Por ejemplo, de 113 cánceres colorrectales examinados, solo cuatro tenían una mutación sin sentido en el gen de reparación del ADN MGMT , mientras que la mayoría tenía una expresión reducida de MGMT debido a la metilación de la región promotora de MGMT . [14] De manera similar, entre 119 casos de cánceres colorrectales deficientes en la reparación de desajustes que carecían de la expresión del gen de reparación del ADN PMS2 , 6 tenían una mutación en el gen PMS2 , mientras que para 103 PMS2 era deficiente porque su pareja de emparejamiento MLH1 estaba reprimida debido a la metilación del promotor (la proteína PMS2 es inestable en ausencia de MLH1). [15] En los 10 casos restantes, la pérdida de la expresión de PMS2 probablemente se debió a la sobreexpresión epigenética del microARN, miR-155, que regula negativamente MLH1. [16]

Frecuencia de hipermetilación de genes reparadores del ADN en el cáncer

Se encontró que veintidós genes de reparación de ADN con promotores hipermetilados y expresión reducida o ausente se encuentran entre 17 tipos de cáncer, como se enumera en dos artículos de revisión. [17] La ​​hipermetilación del promotor de MGMT ocurre con frecuencia en varios cánceres, incluidos el 93% de los cánceres de vejiga, el 88% de los cánceres de estómago, el 74% de los cánceres de tiroides, el 40%-90% de los cánceres colorrectales y el 50% de los cánceres cerebrales. [ cita requerida ] Esa revisión también indicó que la hipermetilación del promotor de LIG4 , NEIL1 , ATM , MLH1 o FANCB ocurre en frecuencias entre el 33% y el 82% en uno o más cánceres de cabeza y cuello , cánceres de pulmón de células no pequeñas o carcinomas de células escamosas de cáncer de pulmón de células no pequeñas . El artículo Inactivación epigenética del gen del síndrome de Werner del envejecimiento prematuro en el cáncer humano indica que el gen de reparación del ADN WRN tiene un promotor que frecuentemente está hipermetilado en varios tipos de cáncer, y la hipermetilación ocurre en el 11% al 38% de los cánceres colorrectal , de cabeza y cuello , de estómago , de próstata , de mama , de tiroides , de linfoma no Hodgkin , de condrosarcoma y de osteosarcoma (ver WRN ).

Posible papel de la hipermetilación de los genes de reparación del ADN en el cáncer

Como lo comentaron Jin y Roberston en su revisión [17] , el silenciamiento de un gen de reparación del ADN por hipermetilación puede ser un paso muy temprano en la progresión al cáncer. Se propone que dicho silenciamiento actúa de manera similar a una mutación de la línea germinal en un gen de reparación del ADN y predispone a la célula y sus descendientes a la progresión al cáncer. Otra revisión [18] también indicó un papel temprano para la hipermetilación de los genes de reparación del ADN en el cáncer. Si un gen necesario para la reparación del ADN está hipermetilado, lo que resulta en una reparación deficiente del ADN, los daños en el ADN se acumularán. Un mayor daño en el ADN tiende a causar un aumento de errores durante la síntesis de ADN, lo que conduce a mutaciones que pueden dar lugar al cáncer.

Si la hipermetilación de un gen reparador del ADN es un paso temprano en la carcinogénesis, entonces también puede ocurrir en los tejidos de apariencia normal que rodean al cáncer del cual surgió el cáncer (el defecto de campo ). Vea la tabla a continuación.

Si bien los daños en el ADN pueden dar lugar a mutaciones a través de una síntesis de translesión propensa a errores , los daños en el ADN también pueden dar lugar a alteraciones epigenéticas durante procesos de reparación del ADN defectuosos. [28] [29] [30] [31] Los daños en el ADN que se acumulan debido a la hipermetilación de los promotores de los genes de reparación del ADN pueden ser una fuente del aumento de las alteraciones epigenéticas que se encuentran en muchos genes de los cánceres.

En un estudio preliminar, en el que se observó un conjunto limitado de promotores transcripcionales, Fernández et al. [32] examinaron los perfiles de metilación del ADN de 855 tumores primarios. Al comparar cada tipo de tumor con su tejido normal correspondiente, 729 sitios de islas CpG (el 55 % de los 1322 sitios de islas CpG evaluados) mostraron una metilación diferencial del ADN. De estos sitios, 496 estaban hipermetilados (reprimidos) y 233 estaban hipometilados (activados). Por lo tanto, existe un alto nivel de alteraciones de la metilación del promotor en los tumores. Algunas de estas alteraciones pueden contribuir a la progresión del cáncer.

Metilación del ADN de microARN en el cáncer

En los mamíferos, los microARN (miARN) regulan la actividad transcripcional de aproximadamente el 60% de los genes que codifican proteínas. [33] Cada miARN individual puede dirigirse y reprimir la transcripción de, en promedio, aproximadamente 200 ARN mensajeros de genes que codifican proteínas. [34] Los promotores de aproximadamente un tercio de los 167 miARN evaluados por Vrba et al. [35] en tejidos mamarios normales estaban diferencialmente hiper/hipometilados en los cánceres de mama. Un estudio más reciente señaló que los 167 miARN evaluados por Vrba et al. eran solo el 10% de los miARN que se encontraron expresados ​​en los tejidos mamarios. [36] Este estudio posterior encontró que el 58% de los miARN en el tejido mamario tenían regiones diferencialmente metiladas en sus promotores en los cánceres de mama, incluidos 278 miARN hipermetilados y 802 miARN hipometilados.

Un miRNA que se sobreexpresa aproximadamente 100 veces en los cánceres de mama es miR-182. [37] MiR-182 se dirige al ARN mensajero BRCA1 y puede ser una causa importante de la expresión reducida de la proteína BRCA1 en muchos cánceres de mama [38] (ver también BRCA1 ).

MicroARN que controlan los genes de la ADN metiltransferasa en el cáncer

Algunos miRNA se dirigen a los ARN mensajeros de los genes de la ADN metiltransferasa DNMT1 , DNMT3A y DNMT3B , cuyos productos génicos son necesarios para iniciar y estabilizar las metilaciones del promotor. Como se resume en tres revisiones, [39] [40] [41] los miRNA miR-29a, miR-29b y miR-29c se dirigen a DNMT3A y DNMT3B; miR-148a y miR-148b se dirigen a DNMT3B; y miR-152 y miR-301 se dirigen a DNMT1. Además, miR-34b se dirige a DNMT1 y el promotor de miR-34b en sí está hipermetilado y subexpresado en la mayoría de los cánceres de próstata. [42] Cuando se altera la expresión de estos microRNA, también pueden ser una fuente de hiper/hipometilación de los promotores de genes codificadores de proteínas en los cánceres.

Referencias

  1. ^ Das, Partha M.; Singal, Rakesh (2004), "Metilación del ADN y cáncer", Journal of Clinical Oncology , 22 (22): 4632–4642, doi :10.1200/JCO.2004.07.151, PMID  15542813 , consultado el 1 de octubre de 2022
  2. ^ ab Seisenberger S, Peat JR, Hore TA, Santos F, Dean W, Reik W (2013). "Reprogramación de la metilación del ADN en el ciclo de vida de los mamíferos: construcción y ruptura de barreras epigenéticas". Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci . 368 (1609): 20110330. doi :10.1098/rstb.2011.0330. PMC 3539359. PMID  23166394 . 
  3. ^ ab Vogelstein B, Papadopoulos N, Velculescu VE, Zhou S, Diaz LA, Kinzler KW (2013). "Paisajes del genoma del cáncer". Science . 339 (6127): 1546–1558. Bibcode :2013Sci...339.1546V. doi :10.1126/science.1235122. PMC 3749880 . PMID  23539594. 
  4. ^ Wang YP, Lei QY (2018). "Recodificación metabólica de la epigenética en el cáncer". Cancer Commun (Londres) . 38 (1): 1–8. doi : 10.1186/s40880-018-0302-3 . PMC 5993135. PMID  29784032 . 
  5. ^ Noushmehr, Houtan; Weisenberger, Daniel J.; Diefes, Kristin; Phillips, Heidi S.; Pujara, Kanan; Berman, Benjamin P.; Pan, Fei; Pelloski, Christopher E.; Sulman, Erik P.; Bhat, Krishna P.; Verhaak, Roel GW; Hoadley, Katherine A.; Hayes, D. Neil; Perou, Charles M.; Schmidt, Heather K. (18 de mayo de 2010). "Identificación de un fenotipo de metilador de isla CpG que define un subgrupo distinto de glioma". Cancer Cell . 17 (5): 510–522. doi :10.1016/j.ccr.2010.03.017. ISSN  1535-6108. PMC 2872684 . PMID  20399149. 
  6. ^ Mangiante, Lise; Alcala, Nicolas; Sexton-Oates, Alexandra; Di Genova, Alex; Gonzalez-Perez, Abel; Khandekar, Azhar; Bergstrom, Erik N.; Kim, Jaehee; Liu, Xiran; Blazquez-Encinas, Ricardo; Giacobi, Colin; Le Stang, Nolwenn; Boyault, Sandrine; Cuenin, Cyrille; Tabone-Eglinger, Severine (16 de marzo de 2023). "El análisis multiómico del mesotelioma pleural maligno identifica ejes moleculares y perfiles tumorales especializados que impulsan la heterogeneidad intertumoral". Nature Genetics . 55 (4): 607–618. doi :10.1038/s41588-023-01321-1. ISSN  1546-1718. PMC 10101853 . Número de modelo:  PMID36928603. 
  7. ^ Tessitore A, Cicciarelli G, Del Vecchio F, Gaggiano A, Verzella D, Fischietti M, Vecchiotti D, Capece D, Zazzeroni F, Alesse E (2014). "MicroARN en la red de reparación/daño del ADN y el cáncer". Int J Genom . 2014 : 1–10. doi : 10.1155/2014/820248 . PMC 3926391 . PMID  24616890. 
  8. ^ Saxonov S, Berg P, Brutlag DL (2006). "Un análisis de todo el genoma de los dinucleótidos CpG en el genoma humano distingue dos clases distintas de promotores". Proc. Natl. Sci. USA . 103 (5): 1412–1417. Bibcode :2006PNAS..103.1412S. doi : 10.1073/pnas.0510310103 . PMC 1345710 . PMID  16432200. 
  9. ^ Deaton AM, Bird A (2011). "Islas CpG y la regulación de la transcripción". Genes Dev . 25 (10): 1010–1022. doi :10.1101/gad.2037511. PMC 3093116 . PMID  21576262. 
  10. ^ Chen HY, Shao CJ, Chen FR, Kwan AL, Chen ZP (2010). "Función de la hipermetilación del promotor ERCC1 en la resistencia al fármaco cisplatino en gliomas humanos". Int. J. Cancer . 126 (8): 1944–1954. doi : 10.1002/ijc.24772 . PMID  19626585.
  11. ^ Illingworth RS, Gruenewald-Schneider U, Webb S, Kerr AR, James KD, Turner DJ, Smith C, Harrison DJ, Andrews R, Bird AP (2010). "Las islas CpG huérfanas identifican numerosos promotores conservados en el genoma de los mamíferos". PLOS Genet . 6 (9): e1001134. doi : 10.1371/journal.pgen.1001134 . PMC 2944787 . PMID  20885785. 
  12. ^ Wei J, Li G, Dang S, Zhou Y, Zeng K, Liu M (2016). "Descubrimiento y validación de marcadores hipermetilados para el cáncer colorrectal". Dis. Marcadores . 2016 : 1–7. doi : 10.1155/2016/2192853 . PMC 4963574 . PMID  27493446. 
  13. ^ Beggs AD, Jones A, El-Bahrawy M, El-Bahwary M, Abulafi M, Hodgson SV, Tomlinson IP (2013). "Análisis de metilación de todo el genoma de tumores colorrectales benignos y malignos". J. Pathol . 229 (5): 697–704. doi :10.1002/path.4132. PMC 3619233. PMID 23096130  . 
  14. ^ Halford S, Rowan A, Sawyer E, Talbot I, Tomlinson I (junio de 2005). "O(6)-metilguanina metiltransferasa en cánceres colorrectales: detección de mutaciones, pérdida de expresión y asociación débil con transiciones G:C>A:T". Gut . 54 (6): 797–802. doi :10.1136/gut.2004.059535. PMC 1774551 . PMID  15888787. 
  15. ^ Truninger K, Menigatti M, Luz J, et al. (mayo de 2005). "El análisis inmunohistoquímico revela una alta frecuencia de defectos de PMS2 en el cáncer colorrectal". Gastroenterología . 128 (5): 1160–1171. doi : 10.1053/j.gastro.2005.01.056 . PMID  15887099.
  16. ^ Valeri N, Gasparini P, Fabbri M, et al. (abril de 2010). "Modulación de la reparación de errores de emparejamiento y estabilidad genómica por miR-155". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (15): 6982–6987. Bibcode :2010PNAS..107.6982V. doi : 10.1073/pnas.1002472107 . JSTOR  25665289. PMC 2872463 . PMID  20351277. 
  17. ^ ab Jin B, Robertson KD (2013). "Metiltransferasas del ADN, reparación del daño del ADN y cáncer". Alteraciones epigenéticas en la oncogénesis . Avances en medicina y biología experimental. Vol. 754. págs. 3–29. doi :10.1007/978-1-4419-9967-2_1. ISBN 978-1-4419-9966-5. PMC  3707278 . PMID  22956494.
  18. ^ Bernstein C, Nfonsam V, Prasad AR, Bernstein H (2013). "Defectos del campo epigenético en la progresión al cáncer". World J Gastrointest Oncol . 5 (3): 43–49. doi : 10.4251/wjgo.v5.i3.43 . PMC 3648662 . PMID  23671730. 
  19. ^ Svrcek M, Buhard O, Colas C, Coulet F, Dumont S, Massaoudi I, Lamri A, Hamelin R, Cosnes J, Oliveira C, Seruca R, Gaub MP, Legrain M, Collura A, Lascols O, Tiret E, Fléjou JF, Duval A (noviembre de 2010). "Tolerancia a la metilación debido a un defecto en el campo de la O6-metilguanina ADN metiltransferasa (MGMT) en la mucosa colónica: un paso inicial en el desarrollo de cánceres colorrectales deficientes en la reparación de desajustes". Gut . 59 (11): 1516–1526. doi :10.1136/gut.2009.194787. PMID  20947886. S2CID  206950452.
  20. ^ Lee KH, Lee JS, Nam JH, Choi C, Lee MC, Park CS, Juhng SW, Lee JH (2011). "Estado de metilación del promotor de los genes hMLH1, hMSH2 y MGMT en el cáncer colorrectal asociado con la secuencia adenoma-carcinoma". Langenbecks Arch Surg . 396 (7): 1017–1026. doi :10.1007/s00423-011-0812-9. PMID  21706233. S2CID  8069716.
  21. ^ Kawasaki T, Ohnishi M, Suemoto Y, Kirkner GJ, Liu Z, Yamamoto H, Loda M, Fuchs CS, Ogino S (2008). "La metilación del promotor WRN posiblemente conecta la diferenciación mucinosa, la inestabilidad de microsatélites y el fenotipo metilador de la isla CpG en el cáncer colorrectal". Mod. Pathol . 21 (2): 150–158. doi : 10.1038/modpathol.3800996 . PMID  18084250.
  22. ^ Paluszczak J, Misiak P, Wierzbicka M, Woźniak A, Baer-Dubowska W (febrero de 2011). "Hipermetilación frecuente de DAPK, RARbeta, MGMT, RASSF1A y FHIT en carcinomas de células escamosas laríngeos y mucosa normal adyacente". Oral Oncol . 47 (2): 104–107. doi :10.1016/j.oraloncology.2010.11.006. PMID  21147548.
  23. ^ Zuo C, Zhang H, Spencer HJ, Vural E, Suen JY, Schichman SA, Smoller BR, Kokoska MS, Fan CY (octubre de 2009). "Aumento de la inestabilidad de microsatélites e inactivación epigenética del gen hMLH1 en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello". Otolaryngol Head Neck Surg . 141 (4): 484–490. doi :10.1016/j.otohns.2009.07.007. PMID  19786217. S2CID  8357370.
  24. ^ ab Safar AM, Spencer H, Su X, Coffey M, Cooney CA, Ratnasinghe LD, Hutchins LF, Fan CY (2005). "Perfiles de metilación del cáncer de pulmón de células no pequeñas archivado: un sistema de pronóstico prometedor". Clin. Cancer Res . 11 (12): 4400–4405. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-04-2378 . PMID  15958624.
  25. ^ Zou XP, Zhang B, Zhang XQ, Chen M, Cao J, Liu WJ (noviembre de 2009). "Hipermetilación del promotor de múltiples genes en el adenocarcinoma gástrico temprano y las lesiones precancerosas". Hum. Pathol . 40 (11): 1534–1542. doi :10.1016/j.humpath.2009.01.029. PMID  19695681.
  26. ^ Wani M, Afroze D, Makhdoomi M, Hamid I, Wani B, Bhat G, Wani R, Wani K (2012). "Estado de metilación del promotor del gen de reparación del ADN (hMLH1) en pacientes con carcinoma gástrico del valle de Cachemira". Asian Pac. J. Cancer Prev . 13 (8): 4177–4181. doi : 10.7314/APJCP.2012.13.8.4177 . PMID  23098428.
  27. ^ Agarwal A, Polineni R, Hussein Z, Vigoda I, Bhagat TD, Bhattacharyya S, Maitra A, Verma A (2012). "El papel de las alteraciones epigenéticas en la patogénesis del esófago de Barrett y el adenocarcinoma esofágico". Int J Clin Exp Pathol . 5 (5): 382–396. PMC 3396065 . PMID  22808291. 
  28. ^ O'Hagan HM, Mohammad HP, Baylin SB (2008). "Las roturas de doble cadena pueden iniciar el silenciamiento génico y el inicio de la metilación del ADN dependiente de SIRT1 en una isla CpG del promotor exógeno". PLOS Genetics . 4 (8): e1000155. doi : 10.1371/journal.pgen.1000155 . PMC 2491723 . PMID  18704159. 
  29. ^ Cuozzo C, Porcellini A, Angrisano T, et al. (julio de 2007). "Daños en el ADN, reparación dirigida por homología y metilación del ADN". PLOS Genetics . 3 (7): e110. doi : 10.1371/journal.pgen.0030110 . PMC 1913100 . PMID  17616978. 
  30. ^ Shanbhag NM, Rafalska-Metcalf IU, Balane-Bolivar C, Janicki SM, Greenberg RA (junio de 2010). "Los cambios de cromatina dependientes de ATM silencian la transcripción en cis a las roturas de doble cadena de ADN". Cell . 141 (6): 970–981. doi :10.1016/j.cell.2010.04.038. PMC 2920610 . PMID  20550933. 
  31. ^ Morano A, Angrisano T, Russo G, Landi R, Pezone A, Bartollino S, Zuchegna C, Babbio F, Bonapace IM, Allen B, Muller MT, Chiariotti L, Gottesman ME, Porcellini A, Avvedimento EV (enero de 2014). "Metilación de ADN dirigida mediante reparación dirigida por homología en células de mamíferos. La transcripción remodela la metilación en el gen reparado". Nucleic Acids Res . 42 (2): 804–821. doi :10.1093/nar/gkt920. PMC 3902918 . PMID  24137009. 
  32. ^ Fernández AF, Assenov Y, Martín-Subero JI, Balint B, Siebert R, Taniguchi H, Yamamoto H, Hidalgo M, Tan AC, Galm O, Ferrer I, Sánchez-Céspedes M, Villanueva A, Carmona J, Sánchez-Mut JV, Berdasco M, Moreno V, Capella G, Monk D, Ballestar E, Ropero S, Martinez R, Sanchez-Carbayo M, Prosper F, Agirre X, Fraga MF, Graña O, Perez-Jurado L, Mora J, Puig S , Prat J, Badimon L, Puca AA, Meltzer SJ, Lengauer T, Bridgewater J, Bock C, Esteller M (2012). "Una huella digital de metilación del ADN de 1628 muestras humanas". Res del genoma . 22 (2): 407–419. doi :10.1101/gr.119867.110. PMC 3266047. PMID 21613409  . 
  33. ^ Friedman, RC; Farh, KK; Burge, CB; Bartel, DP (enero de 2009). "La mayoría de los ARNm de mamíferos son dianas conservadas de los microARN". Genome Res . 19 (1): 92–105. doi :10.1101/gr.082701.108. PMC 2612969 . PMID  18955434. 
  34. ^ Krek A, Grün D, Poy MN, Wolf R, Rosenberg L, Epstein EJ, MacMenamin P, da Piedade I, Gunsalus KC, Stoffel M, Rajewsky N (2005). "Predicciones combinatorias de dianas de microARN". Nat. Genet . 37 (5): 495–500. doi :10.1038/ng1536. PMID  15806104. S2CID  22672750.
  35. ^ Vrba L, Muñoz-Rodríguez JL, Stampfer MR, Futscher BW (2013). "Los promotores de genes de miRNA son objetivos frecuentes de metilación aberrante del ADN en el cáncer de mama humano". PLOS ONE . ​​8 (1): e54398. Bibcode :2013PLoSO...854398V. doi : 10.1371/journal.pone.0054398 . PMC 3547033 . PMID  23342147. 
  36. ^ Li Y, Zhang Y, Li S, Lu J, Chen J, Wang Y, Li Y, Xu J, Li X (2015). "El análisis del metiloma del ADN en todo el genoma revela ARN no codificantes desregulados epigenéticamente en el cáncer de mama humano". Sci Rep . 5 : 8790. Bibcode :2015NatSR...5E8790L. doi :10.1038/srep08790. PMC 4350105 . PMID  25739977. 
  37. ^ Krishnan K, Steptoe AL, Martin HC, Wani S, Nones K, Waddell N, Mariasegaram M, Simpson PT, Lakhani SR, Gabrielli B, Vlassov A, Cloonan N, Grimmond SM (2013). "El MicroRNA-182-5p se dirige a una red de genes implicados en la reparación del ADN". ARN . 19 (2): 230–242. doi :10.1261/rna.034926.112. PMC 3543090 . PMID  23249749. 
  38. ^ Moskwa P, Buffa FM, Pan Y, Panchakshari R, Gottipati P, Muschel RJ, Beech J, Kulshrestha R, Abdelmohsen K, Weinstock DM, Gorospe M, Harris AL, Helleday T, Chowdhury D (2011). "La regulación negativa de BRCA1 mediada por miR-182 afecta la reparación del ADN y la sensibilidad a los inhibidores de PARP". Mol. Cell . 41 (2): 210–220. doi :10.1016/j.molcel.2010.12.005. PMC 3249932. PMID  21195000 . 
  39. ^ Suzuki H, Maruyama R, Yamamoto E, Kai M (2012). "Metilación del ADN y desregulación de microARN en el cáncer". Mol Oncol . 6 (6): 567–578. doi :10.1016/j.molonc.2012.07.007. PMC 5528344 . PMID  22902148. 
  40. ^ Suzuki H, Maruyama R, Yamamoto E, Kai M (2013). "Alteración epigenética y desregulación de microARN en el cáncer". Front Genet . 4 : 258. doi : 10.3389/fgene.2013.00258 . PMC 3847369 . PMID  24348513. 
  41. ^ Kaur S, Lotsari-Salomaa JE, Seppänen-Kaijansinkko R, Peltomäki P (2016). "Metilación de microARN en cáncer colorrectal". ARN no codificantes en cáncer colorrectal . Avances en Medicina y Biología Experimentales. vol. 937, págs. 109-122. doi :10.1007/978-3-319-42059-2_6. ISBN 978-3-319-42057-8Número de identificación personal  27573897 .
  42. ^ Majid S, Dar AA, Saini S, Shahryari V, Arora S, Zaman MS, Chang I, Yamamura S, Tanaka Y, Chiyomaru T, Deng G, Dahiya R (2013). "El miRNA-34b inhibe el cáncer de próstata a través de la desmetilación, modificaciones activas de la cromatina y vías AKT". Clin. Cancer Res . 19 (1): 73–84. doi :10.1158/1078-0432.CCR-12-2952. PMC 3910324. PMID  23147995 . 

Rubén Agrelo,* Wen-Hsing Cheng,† Fernando Setién,* Santiago Ropero,* Jesús Espada,* Mario F. Fraga,* Michel Herranz,* María F. Paz,* Montserrat Sánchez-Céspedes,* María Jesús Artiga,* David Guerrero,‡ Antoni Castells,§ Cayetano von Kobbe,* Vilhelm A. Bohr,† y Manel Esteller*¶Inactivación epigenética del gen del síndrome de Werner del envejecimiento prematuro en el cáncer humano.Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103(23): 8822–8827.