El ácido coronarico ( leucotoxina o leucotoxina A ) es un derivado epóxido monoinsaturado del ácido graso disaturado, el ácido linoleico (es decir, ácido 9 ( Z ), 12 ( Z ) octadecadienoico). Es una mezcla de los dos isómeros ópticamente activos del ácido 12 ( Z ) 9,10-epoxi-octadecenoico. Esta mezcla también se denomina ácido 9,10-epoxi-12Z-octadecenoico o 9(10)-EpOME [1] y, cuando se forma o se estudia en mamíferos, leucotoxina.
El ácido coronario se encuentra en los aceites de semillas derivados de plantas de la familia del girasol , como Helianthus annuus [2] y Xeranthemum annuum . [3]
El ácido coronarico también lo forman las células y tejidos de varias especies de mamíferos (incluidos los humanos) a través del metabolismo del ácido linoleico por las enzimas epoxigenasas del citocromo P450 (CYP) . Estos CYP (CYP2C9 y probablemente otros CYP que metabolizan los ácidos grasos poliinsaturados en epóxidos) metabolizan el ácido linoleico en ácido (+)12 S ,13 R -epoxi-9( Z )-octadecenoico y (-)12 R ,13 S -epoxi-. Ácido 9( Z )-octadecenoico, es decir, los isómeros ópticos epoxi (+) y (-) del ácido coronarico. [4] [5] [6] Cuando se estudia en este contexto, la mezcla de isómeros ópticos a menudo se denomina isoleucotoxina. Estas mismas CYP epoxigenasas atacan simultáneamente al ácido linoleico en el doble enlace del carbono 9,10 en lugar del 12,13 del ácido linoleico para formar una mezcla de isómeros ópticos epoxi (+) y (-) , a saber, 9 S , 10 R -epoxi-. Ácidos 12( Z )-octadecenoico y 9R , 10S - epoxi-12( Z )-octadecenoico. Esta mezcla óptica (+) y (-) a menudo se denomina ácido vernólico cuando se estudia en plantas y leucotoxina cuando se estudia en mamíferos. [4] [5] [6]
El ácido coronario se encuentra en muestras de orina de sujetos humanos sanos y aumenta de 3 a 4 veces cuando estos sujetos son tratados con una dieta rica en sal. [5]
Los ácidos coronarico y vernólico también se forman de forma no enzimática cuando el ácido linoleico se expone al oxígeno y/o a la radiación ultravioleta como resultado del proceso espontáneo de autooxidación . [7] Esta autooxidación complica los estudios porque a menudo es difícil determinar si estos ácidos grasos epoxi identificados en tejidos de plantas y mamíferos ricos en ácido linoleico representan contenidos reales de tejido o son artefactos formados durante su aislamiento y detección.
En el tejido de los mamíferos, el ácido coronarico se metaboliza a sus dos estereoisómeros dihidroxi correspondientes , los ácidos 12 S , 13 R -dihidroxi-9 ( Z ) -octadecenoico y 12 R , 13 S -dihidroxi-9 ( Z ) -octadecenoico, por la epóxido hidrolasa soluble. a los pocos minutos de su formación. [8] El metabolismo del ácido coronarico a estos dos productos, denominados colectivamente dioles de isoleucotoxina, parece ser crítico para la toxicidad del ácido coronarico, es decir, los dioles son los metabolitos tóxicos del ácido coronarico no tóxico o mucho menos tóxico. [8] [9] [6]
En concentraciones muy altas, el conjunto de isómeros ópticos derivados del ácido linoleico, el ácido coronarico (es decir, isoleucotoxina), posee una toxicidad similar a la de otras leucotoxinas estructuralmente no relacionadas. Es tóxico para los leucocitos y otros tipos de células, y cuando se inyecta en roedores produce insuficiencia orgánica múltiple y dificultad respiratoria. [10] [11] [12] [6] Estos efectos parecen deberse a su conversión en sus homólogos dihidroxi, ácidos 9 S ,10 R - y 9 R ,10 S -dihidroxi-12( Z )-octadecenoicos por ácidos solubles epóxido hidrolasa. [8] Algunos estudios sugieren, pero aún no han demostrado, que la isoleucotoxina, que actúa principalmente, si no exclusivamente, a través de sus homólogos dihidroxi, es responsable o contribuye a la insuficiencia orgánica múltiple, el síndrome de dificultad respiratoria aguda y otras enfermedades cataclísmicas en humanos ( ver sección de epoxigenasa sobre ácido linoleico). [11] [13] [9] El ácido vernólico (es decir, la leucotoxina) comparte un destino metabólico similar al ser convertido por la epóxido hidrolasa soluble en sus contrapartes dihidróxido, lo que resulta en las acciones tóxicas de esas contrapartes.
En concentraciones más bajas, la isoleucotoxina y sus homólogos dihidroxi pueden proteger de las acciones tóxicas citadas anteriormente que ocurren en concentraciones más altas de isoleucotoxina y leucotoxina; también pueden compartir con los epóxidos del ácido araquidónico, es decir, los epoxieicosatreienoatos (ver Ácidos epoxieicosatrienoicos ), actividades antihipertensivas. [5]