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Célula dendrítica tolerogénica

Las células dendríticas tolerogénicas (también conocidas como tol-DCs , tDCs o DCregs ) son un grupo heterogéneo de células dendríticas con propiedades inmunosupresoras, que preparan al sistema inmunológico para un estado tolerogénico contra varios antígenos . Estos efectos tolerogénicos están mediados principalmente por la regulación de las células T, como la inducción de anergia de células T , apoptosis de células T e inducción de Tregs . [1] Las Tol-DC también afectan el microambiente local hacia el estado tolerogénico al producir citocinas antiinflamatorias .

Las células dendríticas Tol no son específicas de un linaje y sus funciones inmunosupresoras se deben a su estado de activación y/o diferenciación. En general, las propiedades de todos los tipos de células dendríticas pueden verse muy afectadas por el microambiente local, como la presencia de citocinas proinflamatorias o antiinflamatorias, por lo tanto, las propiedades tolerogénicas de las células dendríticas Tol dependen a menudo del contexto e incluso pueden llegar a anularse y convertirse en un fenotipo proinflamatorio . [2] [3] [4]

Las células dendríticas tolerogénicas representan una estrategia potencial para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, enfermedades alérgicas y rechazos de trasplantes. Además, la tolerancia específica a Ag en humanos puede inducirse in vivo mediante la vacunación con células dendríticas tolerogénicas generadas ex vivo y pulsadas con Ag . [5] Por esa razón, las células dendríticas tolerogénicas son una herramienta terapéutica importante y prometedora. [6]

Células dendríticas

Las células dendríticas (CD) fueron descubiertas y descritas por primera vez en 1973 por Ralph M. Steinman . Representan un puente entre la inmunidad innata y adaptativa y desempeñan un papel clave en la regulación del inicio de las respuestas inmunitarias. Las CD pueblan casi todas las superficies corporales y no matan a los patógenos directamente, sino que utilizan y posteriormente degradan los antígenos a péptidos mediante su actividad proteolítica. Después de eso, presentan estos péptidos en complejos junto con sus moléculas MHC en su superficie celular. Las CD también son el único tipo de célula que puede activar las células T vírgenes e inducir respuestas inmunitarias específicas de antígeno. [6] [7]

Por lo tanto, su papel es de crucial importancia en el equilibrio entre la tolerancia y la respuesta inmune.

Células dendríticas tolerogénicas

Las células dendríticas tolerogénicas son esenciales para el mantenimiento de la tolerancia central y periférica a través de la inducción de la deleción clonal de células T, la anergia de las células T y la generación y activación de células T reguladoras (Treg). Por esa razón, las células dendríticas tolerogénicas son posibles candidatas para la terapia celular específica para el tratamiento de enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunes (por ejemplo, diabetes tipo 1, esclerosis múltiple, artritis reumatoide) o rechazos de trasplantes. [8] [9] [6]

Las DC tolerogénicas a menudo muestran un fenotipo inmaduro o semimaduro con una expresión característicamente baja de moléculas coestimuladoras (p. ej., CD80, CD86) y MHC en su superficie. Las DC tolerogénicas también producen diferentes citocinas que las DC maduras (p. ej., citocinas antiinflamatorias interleucina (IL)-10, factor de crecimiento transformante-β (TGF-β)). Además, las DC tolerogénicas también pueden expresar varias moléculas de superficie inhibidoras (p. ej., ligando de muerte celular programada (PDL)-1, PDL-2) o pueden modular parámetros metabólicos y cambiar la respuesta de las células T. Por ejemplo, las DC tolerogénicas pueden liberar o inducir enzimas como la indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO) o la hemooxigenasa-1 (HO-1). La IDO promueve la degradación del triptófano a N-formilquinurenina, lo que conduce a una proliferación reducida de células T, mientras que la HO-1 cataliza la degradación de la hemoglobina, lo que da como resultado la producción de monóxido y una menor inmunogenicidad de las DC. Además de eso, las DC tolerogénicas también pueden producir ácido retinoico (AR), que induce la diferenciación de Treg. [10] [11]

Las células dendríticas tolerogénicas humanas pueden ser inducidas por diversos fármacos inmunosupresores o biomediadores. Los fármacos inmunosupresores, por ejemplo, el corticosteroide dexametasona, la rapamicina, la ciclosporina o el ácido acetilsalicílico, causan una baja expresión de moléculas coestimulantes, una expresión reducida de MHC, una mayor expresión de moléculas inhibidoras (por ejemplo, PDL-1) o una mayor secreción de IL-10 o IDO. Además, la incubación con citocinas inhibidoras IL-10 o TGF-β conduce a la generación de fenotipo tolerogénico. Otros mediadores también afectan la generación de células dendríticas tolerogénicas, por ejemplo, la vitamina D3, la vitamina D2, [12] el factor de crecimiento de los hepatocitos o el péptido intestinal vasoactivo. El cóctel de citocinas más antiguo y más utilizado para la generación de células dendríticas in vitro es el GM-CSF/IL-4. [10] [5]

Las células dendríticas tolerogénicas pueden ser un candidato potencial para la inmunoterapia específica y se estudian para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, autoinmunes y alérgicas, y también en la medicina de trasplantes. Una característica importante e interesante de las células dendríticas tolerogénicas es también la capacidad migratoria hacia órganos linfáticos secundarios, lo que conduce a la inmunosupresión mediada por células T. El primer ensayo para transferir células dendríticas tolerogénicas a humanos fue realizado por el grupo de Ralph Steinman en 2001. En relación con la administración de células dendríticas, se han utilizado varias aplicaciones en humanos en los últimos años. Las células dendríticas tolerogénicas se han inyectado, por ejemplo, intraperitonealmente en pacientes con enfermedad de Crohn, intradérmicamente en pacientes con diabetes y artritis reumatoide, subcutáneamente en pacientes con artritis reumatoide y mediante inyecciones artroscópicas en articulaciones de pacientes con artritis reumatoide e inflamatoria. [13]

Por lo tanto, es necesario analizar las DC tolerogénicas para determinar un fenotipo estable a fin de excluir una pérdida de la función reguladora y un cambio a una actividad inmunoestimulante.

Moléculas superficiales características

A pesar de que las células tol-DC no son específicas de un linaje, generalmente expresan más moléculas y factores inmunosupresores de superficie celular en comparación con las moléculas coestimulantes inmunogénicas. Una mayor expresión de moléculas inhibidoras está asociada con sus capacidades tolerogénicas.

Estas moléculas son: PD-L1, transcritos similares a inmunoglobulina ILT (ILT3/4/5), B7-H1 , SLAM, DEC-205 . [14] [15] [16] [17] El efecto tolerogénico también se ha demostrado mediante la sobreexpresión de Jagged-1 en las células dendríticas, lo que a su vez induce células T reguladoras específicas de antígeno que producen TGF-b . [18]

Mecanismo de tolerogenicidad

Tol-DCs promueve la tolerancia central y periférica. Estas propiedades tolerogénicas se ejecutan mediante la eliminación de células T, la inducción de Tregs y células T anergizadas, luego mediante la expresión de moléculas inmunomoduladoras como PD-L1 y PD-L2 , hemooxigenasa 1 , HLA-G , CD95L , ligandos inductores de apoptosis relacionados con TNF , galectina-1 y DC-SIGN y la producción de moléculas inmunosupresoras como IL-10 , TGF-b, indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO), IL-27 y NO. [19] [20] [21] [22]

Citocinas y moléculas en la diferenciación de tol-DCs

Las células Tol-DC pueden ser inducidas por diversos estímulos. Se ha demostrado que las siguientes moléculas inducen/promueven/favorecen la inducción de las células Tol-DC: IL-10, IL-27, TGF-b1, factor de crecimiento de hepatocitos , péptido intestinal vasoactivo , ácido retinoide , vitamina D3 , corticosteroides , rapamicina , ciclosporina , tacrolismo , aspirina y ligandos de AhR . [23] [24]

Vacunación que induce tolerancia

Actualmente se caracterizan dos subpoblaciones de DC tolerogénicas humanas: CD83 high CCR7 + y CD83 low CCR7 − IL-10DCs. Las CD83 high IL-10DCs muestran un fenotipo estable en condiciones inflamatorias y muestran una mayor capacidad migratoria, lo que facilita la migración a órganos linfoides secundarios. Por lo tanto, las CD83 high IL-10DCs podrían ser candidatas prometedoras y excelentes para estudios de vacunación inductora de tolerancia in vivo . [5]

En 2011, Giannoukakis et al. publicaron los resultados de un estudio aleatorizado, doble ciego, de fase I sobre la vacunación con células dendríticas autólogas en pacientes diabéticos tipo I. El tratamiento con estas células fue seguro y bien tolerado. [25]

Poblaciones de células dendríticas tolerogénicas

Todo el conjunto de células dendríticas tolerogénicas se puede dividir en dos grandes grupos: las DC tolerogénicas naturales y las DC tolerogénicas inducidas.

Células dendríticas tolerogénicas de origen natural.

Las células dendríticas tol naturales se encuentran principalmente en entornos tolerogénicos. Se mantienen en su estado tolerogénico gracias a las citocinas antiinflamatorias presentes en esos entornos, pero las señales inflamatorias pueden anularlas fácilmente y hacerlas inmunogénicas. [23] Se las puede encontrar en los tejidos intestinal, pulmonar, cutáneo, sanguíneo y hepático. Se espera que se las encuentre incluso en otros lugares. [3]

Células dendríticas inmaduras y semimaduras (iDC) con propiedades tolerogénicas

Su efecto tolerogénico se debe principalmente a su falta de moléculas coestimulantes inmunogénicas a pesar de su capacidad para presentar antígenos. Este fenómeno produce anergia en las células T. [3] La estimulación repetitiva de las células T por las iDC puede convertirlas en Tregs [26] [27] Las células dendríticas inmaduras y semimaduras son tolerogénicas en condiciones de estado estable y, una vez expuestas a un entorno proinflamatorio, también pueden volverse inmunogénicas. [28] [29]

Células dendríticas tolerogénicas inducidas

Las Tol-DC pueden ser inducidas por sustancias químicas, condiciones patológicas o modificaciones moleculares.

DC tolerogénica inducida por patógenos

Ciertos patógenos son capaces de secuestrar la tolerancia inmunitaria del huésped e inducir Tregs en su entorno. [30] [31] [32]

DC tolerogénicas inducidas por tumores

Los tumores también desarrollaron formas de inducir tol-DCs, lo que resultó en la diferenciación y acumulación de Tregs en su estroma y ganglio linfático de drenaje. [33] [34]

DC tolerogénicas inducidas farmacológicamente

Como ya se mencionó anteriormente, muchas sustancias farmacológicas son capaces de inducir tol-DCs, incluidos los corticosteroides, la rapamicina, la ciclosporina, el tacrolismo y la aspirina.

DC tolerogénicas inducidas genéticamente

Las manipulaciones genéticas se pueden utilizar para conferir propiedades tolerogénicas a las DC, como la eliminación o el derribo de genes, la sobreexpresión transgénica de proteínas y otras. [35]

Referencias

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