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Tirosina hidroxilasa

La tirosina hidroxilasa o tirosina 3-monooxigenasa es la enzima encargada de catalizar la conversión del aminoácido L -tirosina a L -3,4-dihidroxifenilalanina ( L -DOPA). [5] [6] Lo hace utilizando oxígeno molecular (O2 ) , así como hierro (Fe2 + ) y tetrahidrobiopterina como cofactores . La L -DOPA es un precursor de la dopamina , que, a su vez, es un precursor de los importantes neurotransmisores norepinefrina (noradrenalina) y epinefrina (adrenalina). La tirosina hidroxilasa cataliza el paso limitante de la velocidad en esta síntesis de catecolaminas . En los seres humanos, la tirosina hidroxilasa está codificada por el gen TH , [6] y la enzima está presente en el sistema nervioso central (SNC), las neuronas simpáticas periféricas y la médula suprarrenal . [6] La tirosina hidroxilasa, la fenilalanina hidroxilasa y la triptófano hidroxilasa forman juntas la familia de las hidroxilasas de aminoácidos aromáticos (AAAH).

Reacción

La tirosina hidroxilasa cataliza la reacción en la que la L -tirosina se hidroxila en la posición meta para obtener L -3,4-dihidroxifenilalanina ( L -DOPA). La enzima es una oxigenasa , lo que significa que utiliza oxígeno molecular para hidroxilar sus sustratos. Uno de los átomos de oxígeno en O2 se utiliza para hidroxilar la molécula de tirosina para obtener L -DOPA y el otro se utiliza para hidroxilar el cofactor. Al igual que las otras hidroxilasas de aminoácidos aromáticos (AAAH), la tirosina hidroxilasa utiliza el cofactor tetrahidrobiopterina (BH4 ) en condiciones normales, aunque otras moléculas similares también pueden funcionar como cofactor para la tirosina hidroxilasa. [7]

Los AAAHs convierten el cofactor 5,6,7,8-tetrahidrobiopterina (BH 4 ) en tetrahidrobiopterina-4a-carbinolamina (4a-BH 4 ). En condiciones fisiológicas, la 4a-BH 4 se deshidrata a quinoide-dihidrobiopterina (q-BH 2 ) por la enzima pterin-4a-carbinolamina dehidrasa (PCD) y se libera una molécula de agua en esta reacción. [8] [9] Luego, la enzima dependiente de NAD(P)H dihidropteridina reductasa (DHPR) convierte q-BH 2 nuevamente a BH 4 . [8] Cada una de las cuatro subunidades en la tirosina hidroxilasa está coordinada con un átomo de hierro (II) presente en el sitio activo. El estado de oxidación de este átomo de hierro es importante para el recambio catalítico en la reacción enzimática. Si el hierro se oxida a Fe(III), la enzima se inactiva. [10]

El producto de la reacción enzimática, L -DOPA, puede transformarse en dopamina por la enzima DOPA descarboxilasa . La dopamina puede convertirse en noradrenalina por la enzima dopamina β-hidroxilasa , que puede modificarse posteriormente por la enzima feniletanol N-metiltransferasa para obtener epinefrina. [11] Dado que la L -DOPA es el precursor de los neurotransmisores dopamina, noradrenalina y adrenalina, la tirosina hidroxilasa se encuentra en el citosol de todas las células que contienen estas catecolaminas . Se ha demostrado que esta reacción inicial catalizada por la tirosina hidroxilasa es el paso limitante de la velocidad en la producción de catecolaminas. [11]

La enzima es muy específica y no acepta derivados de indol , lo que es inusual, ya que muchas otras enzimas involucradas en la producción de catecolaminas lo hacen. El triptófano es un sustrato pobre para la tirosina hidroxilasa, sin embargo, puede hidroxilar L -fenilalanina para formar L -tirosina y pequeñas cantidades de 3-hidroxifenilalanina. [7] [12] [13] La enzima puede luego catalizar L -tirosina para formar L -DOPA. La tirosina hidroxilasa también puede estar involucrada en otras reacciones, como la oxidación de L -DOPA para formar 5-S-cisteinil-DOPA u otros derivados de L -DOPA. [7] [14]

Estructura

Tirosina hidroxilasa de rata que muestra dos de sus dominios , el dominio de tetramerización (rosa) y el dominio catalítico (azul). El dominio regulador (no mostrado) se ubicaría en algún lugar del lado derecho de la imagen, por donde también ingresaría el sustrato de la enzima.
La tirosina hidroxilasa en rojo y el transportador de serotonina (Slc6a4) en verde y el ADN nuclear en azul en una región del tronco encefálico de una rata. Tinción y obtención de imágenes de anticuerpos por EnCor Biotechnology Inc.

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La tirosina hidroxilasa es un tetrámero de cuatro subunidades idénticas ( homotetrámero ). Cada subunidad consta de tres dominios . En el terminal carboxilo de la cadena peptídica hay un dominio de hélice alfa corto que permite la tetramerización. [15] Los ~300 aminoácidos centrales forman un núcleo catalítico, en el que se encuentran todos los residuos necesarios para la catálisis, junto con un átomo de hierro unido de forma no covalente. [12] El hierro se mantiene en su lugar mediante dos residuos de histidina y un residuo de glutamato , lo que la convierte en una enzima que no contiene hierro ni azufre ni hemo. [16] Los ~150 aminoácidos del terminal amino forman un dominio regulador, que se cree que controla el acceso de los sustratos al sitio activo . [17] En los seres humanos se cree que hay cuatro versiones diferentes de este dominio regulador y, por lo tanto, cuatro versiones de la enzima, dependiendo del empalme alternativo , [18] aunque todavía no se ha determinado correctamente ninguna de sus estructuras. [19] Se ha sugerido que este dominio podría ser una proteína intrínsecamente no estructurada , que no tiene una estructura terciaria claramente definida , pero hasta ahora no se ha presentado evidencia que respalde esta afirmación. [19] Sin embargo, se ha demostrado que el dominio tiene una baja ocurrencia de estructuras secundarias , lo que no debilita las sospechas de que tenga una estructura general desordenada. [20] En cuanto a los dominios de tetramerización y catalíticos, su estructura se encontró con la tirosina hidroxilasa de rata utilizando cristalografía de rayos X. [ 21] [22] Esto ha demostrado cómo su estructura es muy similar a la de la fenilalanina hidroxilasa y la triptófano hidroxilasa ; juntas, las tres forman una familia de hidroxilasas de aminoácidos aromáticos homólogas . [23] [24]

Regulación

La tirosina hidroxilasa cataliza el paso limitante de la velocidad en la biosíntesis de catecolaminas .

La actividad de la tirosina hidroxilasa aumenta a corto plazo por fosforilación . El dominio regulador de la tirosina hidroxilasa contiene múltiples residuos de serina (Ser), incluidos Ser8, Ser19, Ser31 y Ser40, que son fosforilados por una variedad de proteínas quinasas . [12] [25] Ser40 es fosforilada por la proteína quinasa dependiente de AMPc . [26] Ser19 (y Ser40 en menor medida) es fosforilada por la proteína quinasa dependiente de calcio-calmodulina . [27] MAPKAPK2 (proteína quinasa activadora de proteína quinasa activada por mitógeno) tiene preferencia por Ser40, pero también fosforila Ser19 aproximadamente la mitad de la tasa de Ser40. [28] [29] Ser31 es fosforilada por ERK1 y ERK2 ( quinasas reguladas extracelulares 1 y 2), [30] y aumenta la actividad enzimática en menor medida que la fosforilación de Ser40. [28] La fosforilación en Ser19 y Ser8 no tiene un efecto directo sobre la actividad de la tirosina hidroxilasa. Pero la fosforilación en Ser19 aumenta la tasa de fosforilación en Ser40, lo que lleva a un aumento en la actividad enzimática. La fosforilación en Ser19 causa un aumento de actividad de dos veces, a través de un mecanismo que requiere las proteínas 14-3-3 . [31] La fosforilación en Ser31 causa un ligero aumento de actividad, y aquí el mecanismo es desconocido. La tirosina hidroxilasa está algo estabilizada a la inactivación por calor cuando las serinas reguladoras están fosforiladas. [28] [32]

La tirosina hidroxilasa está presente principalmente en el citosol, aunque también se encuentra en cierta medida en la membrana plasmática. [33] La asociación de la membrana puede estar relacionada con el empaquetamiento de catecolaminas en vesículas y su exportación a través de la membrana sináptica. [33] La unión de la tirosina hidroxilasa a las membranas involucra la región N-terminal de la enzima y puede estar regulada por una interacción de tres vías entre las proteínas 14-3-3, la región N-terminal de la tirosina hidroxilasa y las membranas cargadas negativamente. [34]

La tirosina hidroxilasa también puede regularse por inhibición. La fosforilación en Ser40 alivia la inhibición por retroalimentación de las catecolaminas dopamina, epinefrina y norepinefrina. [35] [36] Las catecolaminas atrapan el hierro del sitio activo en el estado Fe(III), inhibiendo la enzima. [7]

Se ha demostrado que la expresión de la tirosina hidroxilasa puede verse afectada por la expresión de SRY . La regulación negativa del gen SRY en la sustancia negra puede provocar una disminución de la expresión de la tirosina hidroxilasa. [37]

La regulación a largo plazo de la tirosina hidroxilasa también puede estar mediada por mecanismos de fosforilación. Las hormonas (p. ej., glucocorticoides ), las drogas (p. ej. , cocaína ) o segundos mensajeros como el AMPc aumentan la transcripción de la tirosina hidroxilasa . El aumento de la actividad de la tirosina hidroxilasa debido a la fosforilación puede mantenerse con nicotina hasta 48 horas. [7] [38] La actividad de la tirosina hidroxilasa está regulada crónicamente (días) por la síntesis de proteínas . [38]

Importancia clínica

La deficiencia de tirosina hidroxilasa conduce a una síntesis alterada de dopamina , así como de epinefrina y norepinefrina . Se representa por una encefalopatía progresiva y un mal pronóstico. Las características clínicas incluyen distonía que responde mínimamente o no responde a la levodopa , síntomas extrapiramidales, ptosis , miosis e hipotensión postural . Este es un trastorno progresivo y a menudo letal, que puede mejorarse pero no curarse con levodopa. [39] Debido al bajo número de pacientes y a la superposición de síntomas con otros trastornos, el diagnóstico y el tratamiento tempranos siguen siendo un desafío. [40] La respuesta al tratamiento es variable y se desconoce el resultado a largo plazo y funcional. Para proporcionar una base para mejorar la comprensión de la epidemiología, la correlación genotipo/fenotipo y el resultado de estas enfermedades, su impacto en la calidad de vida de los pacientes y para evaluar las estrategias diagnósticas y terapéuticas, el Grupo de trabajo internacional no comercial sobre trastornos relacionados con los neurotransmisores (iNTD) estableció un registro de pacientes. [41]

Además, las alteraciones en la actividad de la enzima tirosina hidroxilasa pueden estar implicadas en trastornos como la distonía de Segawa , la enfermedad de Parkinson y la esquizofrenia . [21] [42] La tirosina hidroxilasa se activa mediante la unión dependiente de la fosforilación a las proteínas 14-3-3. [34] Dado que las proteínas 14-3-3 también es probable que estén asociadas con enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington , se establece un vínculo indirecto entre la tirosina hidroxilasa y estas enfermedades. [43] Se ha demostrado que la actividad de la tirosina hidroxilasa en los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer está significativamente reducida en comparación con los individuos sanos. [ 44] La tirosina hidroxilasa también es un autoantígeno en el síndrome poliendocrino autoinmune (SAP) tipo I. [45]

Una anomalía constante en la enfermedad de Parkinson es la degeneración de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra , que conduce a una reducción de los niveles de dopamina estriatal. Como la tirosina hidroxilasa cataliza la formación de L -DOPA , el paso limitante de la velocidad en la biosíntesis de dopamina , la deficiencia de tirosina hidroxilasa no causa la enfermedad de Parkinson, pero típicamente da lugar al parkinsonismo infantil, aunque el espectro se extiende a una condición parecida a la distonía sensible a la dopamina . También se ha sugerido un papel patogénico directo de la tirosina hidroxilasa, ya que la enzima es una fuente de H 2 O 2 y otras especies reactivas de oxígeno (ROS), y un objetivo para la lesión mediada por radicales. Se ha demostrado que la L -DOPA es oxidada eficazmente por la tirosina hidroxilasa de mamíferos, posiblemente contribuyendo a los efectos citotóxicos de la L -DOPA . [7] Al igual que otras proteínas celulares, la tirosina hidroxilasa también es un posible objetivo de alteraciones dañinas inducidas por ROS. Esto sugiere que parte del daño oxidativo a la tirosina hidroxilasa podría ser generado por el propio sistema de tirosina hidroxilasa. [7]

La tirosina hidroxilasa puede ser inhibida por el fármaco α-metil-para-tirosina ( metirosina ). Esta inhibición puede conducir a un agotamiento de la dopamina y la noradrenalina en el cerebro debido a la falta del precursor L -DOPA ( L -3,4-dihidroxifenilalanina) que es sintetizado por la tirosina hidroxilasa. Este fármaco se utiliza raramente y puede causar depresión, pero es útil en el tratamiento del feocromocitoma y también de la hipertensión resistente . Ejemplos más antiguos de inhibidores mencionados en la literatura incluyen oudenona [46] y aquayamycin [47] .

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