La texafirina es una subclase de moléculas macrocíclicas heterocíclicas conocidas como porfirinas . La molécula fue inventada por el profesor de la Universidad de Texas en Austin Jonathan Sessler . El nombre texafirina surgió porque algunas de las moléculas tienen una forma que puede superponerse a las puntas de la estrella que aparece en la bandera del estado de Texas . [1] Las texafirinas fueron nominadas como la "Molécula del Estado de Texas", pero se eligió la buckybola en su lugar. [2]
Sessler ha descrito posibles usos medicinales de estos compuestos en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias y otras revistas científicas. Pharmacyclics, Inc., una empresa que cotiza en bolsa fundada por Sessler, obtuvo la licencia de la tecnología detrás de las texafirinas de la universidad para desarrollar usos comerciales y médicos para las moléculas. El motexafin lutecio es una texafirina, comercializada como Antrin por Pharmacyclics Inc. Es un fotosensibilizador para su uso en terapia fotodinámica para tratar afecciones de la piel y cáncer de próstata . [4] Pharmacyclics y los derechos de las texafirinas se vendieron a AbbVie en 2015 por 21 mil millones de dólares. [5]
El núcleo de texafirina se sintetiza a partir del esquema que se muestra arriba, que presenta el tri-pirrol simétrico que posteriormente se cicla. Para aromatizar el núcleo de texafirina, Sessler et al. utilizaron Cd2+, sin embargo, este proceso se reemplazó rápidamente para permitir la síntesis a gran escala del núcleo de texafirina. [6] La síntesis comienza con la adición de pirrol rico en electrones (I) en (II) en las posiciones C2 y C5 de (I), desplazando efectivamente la fracción de acetato de (II). A continuación, los grupos bencilo se escinden mediante hidrogenólisis produciendo diácido (III) que posteriormente se convierte en el aldehído mediante una secuencia de descarboxilación-formilación similar a una formilación de Clezy . Luego, el dialdehído se trata con la diamina aromática para realizar una condensación de imina para formar el núcleo macrocíclico de texafirina. Una vez que se ha establecido el núcleo de la porfirina, se realiza una oxidación final utilizando aire y cloroformo para producir la texafirina básica como un sólido verde. [6] La diamina aromática puede tener una variedad de sustituyentes diferentes donde R está indicado, y en el caso de Motexafin estas son cadenas de poliéter.
Se sabe que la texafirina forma complejos estables con los elementos que se muestran en la figura y, a diferencia de las porfirinas tradicionales, las texafirinas poseen solo una carga -1 en lugar de la típica -2. [3] Muchos de los metales que pueden formar complejos con texafirinas son metales que existen comúnmente en el estado de oxidación +3 y forman parte de la serie de los lantánidos , sin embargo, 12 metales del grupo principal también forman complejos estables en el estado de oxidación +2 y +3 . El complejo más común es con Gd (III), que está estrechamente relacionado con el gadolinio motexafin , utilizado para el tratamiento del cáncer. [7] Más recientemente, los complejos de Pb y Bi han llamado la atención de los grupos de Sessler como centros metálicos que podrían proporcionar una gama más diversa de aplicaciones biológicas, pero se ha realizado poca exploración externa. [8] Las texafirinas se han utilizado recientemente para la detección de metales pesados en el agua, que se pueden utilizar tanto de forma cualitativa como cuantitativa. Sessler y colaboradores han empleado el uso de texafirinas reducidas (compuesto VI en el esquema de síntesis) para detectar metales pesados en agua, ya que estos iones metálicos hacen que la texafirina se oxide y posteriormente cambie de color, lo que puede observarse a simple vista y medirse cuantitativamente utilizando UV-Vis para determinar la concentración del ion metálico. [9] Actualmente, este método funciona para la detección de Hg(II), In(III), Cd(II), Mn(II), Bi(III), Co(II) y Pb(II) con la capacidad de detectar cantidades tan bajas como 228 ppb. [9]
Las texafirinas han tenido aplicaciones médicas, principalmente en forma de motexafina gadolinio y motexafina lutecio que se utilizan como quimioterapéuticos en el tratamiento del cáncer. Los dos compuestos de motexafina mostraron una promesa inicial en comparación con otras texafirinas debido a la combinación de solubilidad en agua y lipofilicidad leve , ya que muchas otras texafirinas eran demasiado lipofílicas para comenzar el ensayo de fase 1. [10] Las texafirinas tienen una ventaja sobre las porfirinas tradicionales como quimioterapéuticos debido al hecho de que son pentapirrólicas en lugar del tetrapirrólico clásico, lo que permite una gama mucho más amplia de centros metálicos que varían tanto en el radio atómico como en el estado de oxidación. La texafirina también es única de otras porfirinas debido al hecho de que es una porfirina activa redox que se reduce fácilmente en relación con otras porfirinas. [11] Dado que la texafirina existe en el estado -1 con la capacidad de convertirse en -2 en condiciones fisiológicas, tiene la ventaja de ser activa en estado redox sobre las porfirinas tradicionales que a menudo existen en el estado -2. Esta facilidad de reducción permite que las texafirinas actúen como una especie de lanzaderas redox con la capacidad de producir especies reactivas de oxígeno que posteriormente pueden inducir la apoptosis , lo que ofrece una promesa como terapia cuando se localiza en células cancerosas. [12] Cuando se usa junto con quimioterapia dirigida, la texafirina puede aumentar la eficacia en relación con el quimioterapéutico original solo, ya que la texafirina puede prevenir la recuperación de la célula cancerosa. Las texafirinas también han demostrado ser prometedoras como agentes de contraste de MRI debido al hecho de que son activas tanto en exploraciones T1 como T2, mientras que la mayoría de los agentes de contraste de MRI solo son activos para un tipo de exploración. Esta propiedad activa de MRI de las texafirinas también ha llevado al grupo Sessler a explorar la posibilidad de conjugarse con quimioterapéuticos existentes basados en platino para ayudar a monitorear la administración. Esto permitiría minimizar los efectos no deseados de los fármacos quimioterapéuticos basados en platino. La conjugación de estos fármacos basados en platino con texafirina también puede aumentar la eficacia, como ha demostrado la investigación del grupo Sessler, que aumenta la concentración intracelular de platino. [13] A pesar de todos estos resultados prometedores, la FDA no aprobó la texafirina Motexafin gadolinio poco después de finalizar los ensayos clínicos de fase 2 para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas con metátesis cerebrales, aunque no se indicó la razón exacta de su fracaso. [14] Poco después de la no aprobación, Pharmacyclics anunció que planeaba seguir buscando candidatos basados en las texafirinas con la esperanza de obtener la aprobación de la FDA para un compuesto similar, pero ni Pharmacyclics ni los propietarios actuales de la empresa, AbbVie , parecen haber desarrollado nada desde entonces.