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Terapéutica peptídica

Los péptidos terapéuticos son péptidos o polipéptidos ( oligómeros o polímeros cortos de aminoácidos ) que se utilizan para el tratamiento de enfermedades . Los péptidos naturales pueden actuar como hormonas , factores de crecimiento , neurotransmisores , ligandos de canales iónicos y antiinfecciosos ; los péptidos terapéuticos imitan dichas funciones. Los péptidos terapéuticos se consideran relativamente seguros y bien tolerados, ya que el cuerpo puede metabolizarlos . [1]

Ejemplos

El fármaco antidiabético más vendido actualmente, Liraglutida , incorpora una cadena lipídica para extender la circulación plasmática y prolongar la biodisponibilidad. [2] [3] La liraglutida es un fármaco agonista de GLP-1 que se autoensambla en una estructura alfa-helicoidal y requiere una administración una vez al día. [4] La conjugación lipídica de una cadena de palmitoilo a un residuo de lisina en la posición 26 de Liraglutida da como resultado una vida media prolongada (alrededor de 13-14 horas) en la sangre. Esto se debe a que la cadena de palmitoilo permite la unión no covalente a la albúmina , lo que retrasa el ataque proteolítico por DPP IV y también el aclaramiento renal rápido. Además, la adición de la cadena lipídica podría prolongar aún más la vida media al impedir estéricamente la degradación de la enzima DPP IV. [5]

Otro péptido que se sabe que se autoensambla es el octapéptido Lanreotide . Este compuesto es un análogo sintético de la hormona peptídica somatostatina y se utiliza para tratar la acromegalia [6] (una afección en la que el cuerpo produce demasiada hormona del crecimiento). En agua, Lanreotide se autoensambla en nanotubos cristalinos líquidos monodispersos . Los nanotubos están formados por dímeros que se autoensambla en un cristal 2D, que se mantiene unido por interacciones de cadena lateral y también por láminas ß antiparalelas. [6] [7]

Los estudios sobre las estructuras amiloides autoensambladas formadas por hormonas peptídicas y neuropéptidos han proporcionado una mayor comprensión de cómo se relacionan el autoensamblaje y las hormonas peptídicas. Las hormonas peptídicas y los neuropéptidos forman agregados de núcleo denso que se empaquetan en vesículas de núcleo denso (DCV), que se utilizan para almacenar temporalmente mensajeros peptídicos en células secretoras. [8] Cuando se activan las vesículas de núcleo denso, liberan la información almacenada en la sangre o el espacio extracelular, [9] lo que da como resultado el desensamblaje amiloide, para poder actuar. [8] Por lo tanto, para estos tipos de péptidos, la reversibilidad de la agregación peptídica es esencial para su función.

Aumento de la estabilidad de los fármacos peptídicos

Se han empleado muchas estrategias para aumentar la estabilidad de los fármacos peptídicos, porque aunque tienen tantas características deseables, tienen una vida corta en el cuerpo como resultado de una rápida degradación y depuración. Con vidas medias de algunos péptidos y proteínas de solo unos pocos minutos, son muy ineficaces en la administración de fármacos. [10] Los mecanismos involucrados en su depuración incluyen la eliminación mediada por sangre periférica por proteólisis , la eliminación renal y hepática, y también la endocitosis mediada por receptores. [11] Una de las principales razones de una depuración tan rápida es el peso molecular . Las moléculas que tienen un peso molecular bajo (40-50 kDa) se depuran rápidamente por filtración renal a través de la barrera de filtración glomerular (GBM) en la orina. Como resultado de esto, aumentar el tamaño de un fármaco peptídico es un buen punto de partida para mejorar la vida media. [12]

Las modificaciones de péptidos para extender la vida media incluyen PEGilación , glicosilación , ciclización , unión a albúmina sérica y lipidación . La PEGilación es la unión de cadenas de polietilenglicol (PEG) al péptido a través de enlaces covalentes, lo que ayuda a aumentar el peso molecular y limitar la degradación enzimática como resultado del impedimento estérico causado por la adición de PEG. [13] La PEGilación ofrece una serie de beneficios para aplicaciones farmacéuticas, como una mejor solubilidad en agua, alta movilidad en solución, así como baja toxicidad y baja inmunogenicidad . Sin embargo, esto depende del peso molecular del PEG unido. [14] [15] La PEGilación como método para mejorar la vida media se ha demostrado con éxito muchas veces; en un ejemplo se demostró que la mono-PEGilación específica del sitio de GLP-1 condujo a un aumento de 16 veces en el tiempo de vida media plasmática en ratas. [16] Por otro lado, la unión covalente de PEG a menudo puede conducir a la pérdida de actividad biológica. [17]

Otra modificación química es la unión de unidades de glicosilo (carbohidratos) al péptido para ayudar con la entrega del péptido a los sitios objetivo. La introducción de carbohidratos a los péptidos puede alterar las propiedades fisiológicas, para mejorar la biodisponibilidad. Las ventajas de esta técnica incluyen una mayor estabilidad metabólica y un transporte facilitado a través de las membranas celulares, aunque uno de los aspectos más favorables es su capacidad para promover la absorción oral. [18] Los péptidos tienen una disponibilidad oral muy baja (menos del 1-2%), [19] [20] [21] como resultado de una absorción insuficiente y una rápida degradación y eliminación, lo que hace que este método sea atractivo. La N- y O-glicosilación en las que los carbohidratos se unen al péptido ocurren de forma natural, donde la N-glicosilación ocurre a través del grupo amina de un residuo de asparagina para formar un enlace amida. La O-glicosilación ocurre a través de residuos de serina o treonina , donde el átomo de oxígeno en la cadena lateral se une al carbohidrato a través de un enlace éter. También existe la glicosilación no natural, conocida como glicosilación química, que implica la unión de unidades de carbohidratos a diferentes residuos de aminoácidos en el extremo N de la secuencia del péptido. Otra forma de llevar a cabo la glicosilación es mediante el uso de enzimas, conocida como glicosilación quimioenzimática. Este método se utiliza para la síntesis química compleja. [22] [23] Los métodos químicos y quimioenzimáticos se pueden utilizar para la síntesis de glicopéptidos y glicoproteínas . [18]

La ciclización también se puede utilizar como método para disminuir la degradación proteolítica y prolongar la vida media, para hacer que la conformación del péptido sea más rígida y así impedir la escisión enzimática. Sin embargo, este método puede provocar la pérdida de la función biológica debido a la menor flexibilidad que hace que el péptido sea inactivo. [24] Por ejemplo, se descubrió que la ciclización de cadena lateral a cadena lateral entre la asparagina (posición 8) y la lisina (posición 12) de un análogo del factor regulador del crecimiento (GRF) aumentaba la vida media de 17 minutos a más de 2 horas. [14]

Otra forma de extender la vida media es unir la albúmina sérica al péptido. La albúmina sérica humana es la proteína plasmática más abundante con un peso molecular de 66,4 kDa, [25] y está involucrada en muchas funciones corporales esenciales para mantener la homeostasis. Como resultado, la unión de la albúmina aumentaría significativamente el peso molecular del péptido, restringiendo su filtración en la orina por el GBM. La albúmina sérica tiene una vida media extraordinariamente larga de 2 a 4 semanas, que es mucho más larga que otras proteínas plasmáticas, [26] debido a su unión al receptor Fc neonatal (FcRn). Los receptores Fc son proteínas que se encuentran en la superficie de ciertas células que ayudan a proteger las funciones del sistema inmunológico, al unirse a la región Fc de los anticuerpos, que se adhieren a los patógenos y los destruyen. Este mecanismo del FcRn neonatal implica la unión de la albúmina al FcRn en un entorno de pH ácido para desviarlo de la degradación en el compartimento lisosomal de la célula y redirigirlo a la membrana plasmática, donde se libera nuevamente al plasma sanguíneo debido al pH neutro. [27]

La lipidación es otra técnica que se utiliza para mejorar la estabilidad y la vida media de los péptidos. Se ha descubierto que unir una cadena lipídica al grupo de cabeza del péptido inhibe el ataque proteolítico debido a que la cadena lipídica interactúa de forma no covalente con la albúmina sérica para aumentar el peso molecular, reduciendo así la filtración renal. Los estudios sobre un análogo lipidado de la insulina, el detemir, revelaron una acción prolongada como resultado de su afinidad por la albúmina sérica humana. [28] Además de esto, se ha demostrado que la lipidación mejora la interacción de los péptidos con las membranas celulares, lo que permite que sean absorbidos por la célula más fácilmente en comparación con el péptido que carece de la fracción lipídica. [29] [30] Hay tres tipos de lipidación, y se diferencian en función de los métodos de formación de enlaces entre el lípido y el péptido: amidación , esterificación (S- u O-) y formación de enlaces S (éter o disulfuro). La amidación y la O-esterificación forman enlaces covalentes fuertes que son irreversibles, mientras que los otros dos métodos son enlaces covalentes débiles y reversibles. El método utilizado, así como la cadena alquilo/lípido, la posición de la lipidación y el espaciador utilizado, tienen impactos significativos en las propiedades fisicoquímicas y la bioactividad. [31] El nivel de lipofilicidad puede ser modulado significativamente por la lipidación, y dado que la lipofilicidad es perjudicial para la absorción, distribución, metabolismo y excreción de fármacos, proporciona una forma de ajustar los péptidos para su uso en terapias.

Se realizó un estudio sobre la lipidación y la PEGilación en el péptido GLP-1 y los resultados mostraron que la lipidación no tuvo un efecto significativo en la actividad del péptido in vitro, [32] mientras que la PEGilación sí lo tuvo, especialmente cuando el PEG está unido a los aminoácidos internos del péptido, por ejemplo, las posiciones 20 y 21. La reducción de la actividad de la PEGilación en comparación con la lipidación se debe a la pérdida de afinidad del receptor, y se sugiere que esto se debe a su mayor peso molecular que causa impedimento estérico. [33] [34]

Lecturas adicionales y libros

  1. Tecnologías implantables: administración de fármacos mediante péptidos y moléculas pequeñas
    1. ISBN: 9781839162220 [35]
  2. Descubrimiento de fármacos basados ​​en péptidos: desafíos y nuevas terapias
    1. ISBN: 9781782627326 [36]
  3. Terapéutica peptídica: estrategia y tácticas para la química, la fabricación y los controles
    1. ISBN: 9781788014335 [37]
  4. Terapéutica peptídica: estrategia para la fabricación y el control de productos químicos (CMC)
    1. ISBN: 9781788014335 [38]
  5. Péptidos 2015; Actas del 24.º Simposio Americano de Péptidos
    1. ISBN: 9780983974154 [39]
  6. Tecnologías implantables: administración de fármacos mediante péptidos y moléculas pequeñas
    1. ISBN: 9781839162220 [40]
  7. Descubrimiento de fármacos basados ​​en péptidos: desafíos y nuevas terapias
    1. ISBN: 9781782627326 [41]
  8. Química Médica Integral III - Volumen 7: Medicina Biológica
    1. ISBN: 9780081022467 [42]

Referencias

 Este artículo incorpora texto de Jessica Hutchinson disponible bajo la licencia CC BY-SA 3.0.

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