La disgenesia gonadal se clasifica como cualquier trastorno congénito del desarrollo del sistema reproductivo caracterizado por una pérdida progresiva de células germinales primordiales en las gónadas en desarrollo de un embrión. [1] [2] Un tipo de disgenesia gonadal es el desarrollo de tejido fibroso sin función , denominado gónadas en estría, en lugar de tejido reproductivo. [3] Las gónadas en estría son una forma de aplasia , que resulta en una falla hormonal que se manifiesta como infantismo sexual e infertilidad , sin iniciación de la pubertad y las características sexuales secundarias . [4]
El desarrollo gonadal es un proceso que está controlado principalmente genéticamente por el sexo cromosómico ( XX o XY ), que dirige la formación de la gónada ( ovario o testículo ). [4]
La diferenciación de las gónadas requiere una cascada de eventos genéticos, moleculares y morfogénicos estrechamente regulados. [5] En la formación de la gónada desarrollada, la producción de esteroides influye en los receptores locales y distantes para que continúen los cambios morfológicos y bioquímicos . [ 5] Esto da como resultado el fenotipo correspondiente al cariotipo (46,XX para las hembras y 46,XY para los machos). [5]
La disgenesia gonadal surge de una diferencia en la señalización en este proceso estrechamente regulado durante el desarrollo fetal temprano . [6] [7]
Las manifestaciones de la disgenesia gonadal dependen de la etiología y la gravedad de las causas subyacentes. [7]
La disgenesia gonadal 46,XX es característica del hipogonadismo femenino con un cariotipo de 46,XX. [8] Los ovarios en estría están presentes con tejidos no funcionales incapaces de producir el esteroide sexual estrógeno requerido . [9] Los niveles bajos de estrógeno afectan el eje HPG sin retroalimentación a la pituitaria anterior para inhibir la secreción de FSH y LH . [9]
La FSH y la LH se secretan en niveles elevados. [9] Los niveles elevados de estas hormonas harán que el cuerpo no comience la pubertad , no experimente la menarquia y no desarrolle características sexuales secundarias . [9] [10] Si hay tejido ovárico presente y produce cierta cantidad de hormonas, pueden ocurrir ciclos menstruales limitados . [9]
La disgenesia gonadal 46,XX puede manifestarse por diversas causas. [6] La interrupción durante el desarrollo ovárico en la embriogénesis puede causar disgenesia gonadal 46,XX con casos de cambios en el receptor de FSH [10] [11] y mutaciones en la proteína reguladora aguda esteroidogénica (proteína StAR) que regula la producción de hormonas esteroides . [10]
La disgenesia gonadal 46,XY es característica del hipogonadismo masculino con cariotipo 46,XY. [12] En la embriogénesis , el desarrollo de las gónadas masculinas está controlado principalmente por el factor determinante del testículo ubicado en la región determinante del sexo del cromosoma Y ( SRY ). [12] La gónada masculina depende de SRY y de las vías de señalización iniciadas por varios otros genes para facilitar el desarrollo del testículo . [9]
La etiología de la disgenesia gonadal 46,XY puede ser causada por mutaciones en los genes involucrados en el desarrollo de los testículos, como SRY, SOX9 , WT1 , SF1 y DHH . [9] [13] Si uno o una combinación de estos genes se mutan o eliminan, la señalización descendente se interrumpe, lo que lleva a un pene y un escroto atípicos . [14]
La submasculinización genital es el término técnico para los genitales indiferenciados parcial o totalmente en individuos con un gen SRY . En el útero , todos los fetos son anatómicamente indiferenciados [15] [16] [17] y luego se diferencian a través de la activación de andrógenos y SRY. [18]
La submasculinización completa da como resultado una vulva completamente desarrollada con testículos dentro del cuerpo donde generalmente están los ovarios, lo que es causado por afecciones como el síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos . En la deficiencia de 5α-reductasa 2 , los individuos nacen con genitales femeninos normales, sin embargo, durante la pubertad, ocurre la diferenciación masculina y la espermatogénesis . La submasculinización genital parcial puede ocurrir si el cuerpo tiene una resistencia parcial a los andrógenos , o si el desarrollo genital está bloqueado, la submasculinización también puede ser inducida por ciertos medicamentos y hormonas . La intensidad general de la submasculinización puede manifestarse en hipospadias . La asignación quirúrgica de recién nacidos con genitales ambiguos a un sexo binario con fines cosméticos se considera una violación de los derechos humanos . [19] [20]
SRY actúa sobre el gen SOX9, que impulsa la formación de células de Sertoli y la diferenciación testicular. [21] Una ausencia de SRY hace que SOX9 no se exprese en el momento o la concentración habituales, lo que conduce a una disminución de la producción de testosterona y de la hormona antimülleriana . [4]
Los niveles reducidos de testosterona y hormona antimülleriana interrumpen el desarrollo de los conductos de Wolff y los genitales internos que son clave para el desarrollo del tracto reproductivo masculino . [4] La ausencia de las hormonas esteroides comúnmente asociadas con los hombres impulsa el desarrollo del conducto de Müller y promueve el desarrollo de los genitales femeninos, si la hormona antimülleriana se suprime o el cuerpo es insensible, el síndrome del conducto de Müller persistente ocurre cuando el individuo tiene órganos reproductivos femeninos parciales y masculinos parciales. [12]
Las estrías gonadales pueden reemplazar los tejidos de los testículos, asemejándose al estroma ovárico sin folículos . [14] La disgenesia gonadal 46,XY puede pasar desapercibida hasta que se observa un desarrollo puberal retrasado. [14] Aproximadamente el 15% de los casos de disgenesia gonadal 46,XY presentan mutaciones de novo en el gen SRY, [22] con una causa desconocida para la porción restante de personas con disgenesia gonadal 46,XY. [21]
La disgenesia gonadal mixta, también conocida como mosaicismo X0/XY o disgenesia gonadal parcial, [21] es una diferencia en el desarrollo sexual asociada con la aneuploidía de los cromosomas sexuales y el mosaicismo del cromosoma Y. [14] La disgenesia gonadal mixta es la presencia de dos o más células de la línea germinal . [23]
El grado de desarrollo del tracto reproductivo masculino está determinado por la proporción de células de la línea germinal que expresan el genotipo XY. [21] [23]
Las manifestaciones de la disgenesia gonadal mixta son muy variables, con asimetría en el desarrollo gonadal del testículo y la gónada estriada, que se explica por el porcentaje de células que expresan el genotipo XY. [22] [23]
El testículo disgénico puede tener una cantidad de tejido funcional que puede producir un nivel de testosterona que causa masculinización . [22] [23]
La disgenesia gonadal mixta es poco conocida a nivel molecular. [23] La pérdida del cromosoma Y puede ocurrir por deleciones , translocaciones o diferencias de migración de cromosomas pareados durante la división celular . [22] [23] La pérdida cromosómica da como resultado la expresión parcial del gen SRY, lo que da lugar a un desarrollo atípico del tracto reproductivo y niveles hormonales alterados. [22] [23]
El síndrome de Turner , también conocido como 45,X o 45,X0, es una anomalía cromosómica caracterizada por la ausencia parcial o total del segundo cromosoma X , [4] [24] [25] lo que da un recuento cromosómico de 45, en lugar del recuento típico de 46 cromosomas. [24]
La desregulación en la señalización de la meiosis a las células germinales durante la embriogénesis puede dar lugar a la no disyunción y a la monosomía X debido a que no se produjo una separación de cromosomas ni en el gameto parental ni durante las divisiones embrionarias tempranas . [4] [7]
La etiología del fenotipo del síndrome de Turner puede ser el resultado de haploinsuficiencia , donde una parte de genes críticos se vuelven inactivos durante la embriogénesis. [4] [24] El desarrollo ovárico normal requiere estas regiones vitales del cromosoma X que están inactivadas. [4] [26] Las manifestaciones clínicas incluyen amenorrea primaria , hipogonadismo hipergonadotrópico , gónadas en estría, infertilidad y falta de desarrollo de características sexuales secundarias . [25] El síndrome de Turner generalmente no se diagnostica hasta un inicio tardío de la pubertad con estructuras müllerianas que se encuentran en etapa infantil. [4] Las características fenotípicas físicas incluyen baja estatura , rasgos dismórficos y linfedema al nacer. [23] Las comorbilidades incluyen defectos cardíacos , problemas de visión y audición , diabetes y baja producción de hormona tiroidea . [4] [25]
Los disruptores endocrinos interfieren con el sistema endocrino y las hormonas . [27] Las hormonas son fundamentales para que ocurran los eventos comunes en la embriogénesis. [26] El desarrollo fetal depende del momento adecuado de la entrega de hormonas para la diferenciación y maduración celular . [4] Las alteraciones pueden causar trastornos del desarrollo sexual que conducen a disgenesia gonadal. [28]
El síndrome de Turner fue descrito por primera vez de forma independiente por Otto Ulrich en 1930 y Henry Turner en 1938. [29] La disgenesia gonadal pura 46,XX se informó por primera vez en 1960. [29] La disgenesia gonadal pura 46,XY, también conocida como síndrome de Swyer, fue descrita por primera vez por Gim Swyer en 1955. [29]
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