El intercambiador de sodio-calcio (a menudo denominado intercambiador de Na + /Ca 2+ , proteína de intercambio o NCX ) es una proteína de membrana antiportadora que elimina el calcio de las células. Utiliza la energía almacenada en el gradiente electroquímico de sodio (Na + ) al permitir que Na + fluya a favor de su gradiente a través de la membrana plasmática a cambio del contratransporte de iones calcio (Ca 2+ ). Se exporta un solo ion calcio para importar tres iones de sodio. [1] El intercambiador existe en muchos tipos de células y especies animales diferentes. [2] El NCX se considera uno de los mecanismos celulares más importantes para eliminar Ca 2+ . [2]
El intercambiador suele encontrarse en las membranas plasmáticas, las mitocondrias y el retículo endoplásmico de las células excitables. [3] [4]
El intercambiador de sodio-calcio es sólo uno de los sistemas mediante los cuales se mantiene baja la concentración citoplasmática de iones calcio en la célula. El intercambiador no se une muy fuertemente al Ca 2+ (tiene baja afinidad), pero puede transportar los iones rápidamente (tiene una alta capacidad), transportando hasta cinco mil iones Ca 2+ por segundo. [5] Por lo tanto, requiere grandes concentraciones de Ca 2+ para ser eficaz, pero es útil para eliminar de la célula grandes cantidades de Ca 2+ en poco tiempo, como se necesita en una neurona después de un potencial de acción . Por tanto, es probable que el intercambiador también desempeñe un papel importante en la recuperación de las concentraciones normales de calcio de la célula después de una agresión excitotóxica . [3] Un transportador primario de iones de calcio de este tipo está presente en la membrana plasmática de la mayoría de las células animales. Otra bomba transmembrana más ubicua que exporta calcio desde la célula es la Ca 2+ ATPasa (PMCA) de la membrana plasmática , que tiene una afinidad mucho mayor pero una capacidad mucho menor. Dado que el PMCA es capaz de unirse eficazmente al Ca 2+ incluso cuando sus concentraciones son bastante bajas, es más adecuado para la tarea de mantener las concentraciones muy bajas de calcio que normalmente se encuentran dentro de una célula. [6] El intercambiador Na + /Ca 2+ complementa la Ca 2+ -ATPasa de alta afinidad y baja capacitancia y, juntos, participan en una variedad de funciones celulares que incluyen:
El intercambiador también está implicado en la anomalía de la conducción eléctrica cardíaca conocida como posdespolarización retardada . [7] Se cree que la acumulación intracelular de Ca 2+ provoca la activación del intercambiador Na + /Ca 2+ . El resultado es una breve entrada de una carga neta positiva (recuerde que entran 3 Na + y salen 1 Ca 2+ ), lo que provoca la despolarización celular. [7] Esta despolarización celular anormal puede provocar una arritmia cardíaca.
Dado que el transporte es electrogénico (altera el potencial de membrana), la despolarización de la membrana puede invertir la dirección del intercambiador si la célula está lo suficientemente despolarizada, como puede ocurrir en la excitotoxicidad . [1] Además, al igual que con otras proteínas de transporte, la cantidad y dirección del transporte depende de los gradientes de sustrato transmembrana. [1] Este hecho puede ser protector porque los aumentos en la concentración de Ca 2+ intracelular que ocurren en la excitotoxicidad pueden activar el intercambiador en dirección directa incluso en presencia de una concentración extracelular de Na + reducida . [1] Sin embargo, también significa que, cuando los niveles intracelulares de Na + aumentan más allá de un punto crítico, el NCX comienza a importar Ca 2+ . [1] [8] [9] El NCX puede operar en dirección directa e inversa simultáneamente en diferentes áreas de la célula, dependiendo de los efectos combinados de los gradientes de Na + y Ca 2+ . [1] Este efecto puede prolongar los transitorios de calcio después de estallidos de actividad neuronal, influyendo así en el procesamiento de la información neuronal. [10] [11]
La capacidad del intercambiador Na + /Ca2 + de invertir la dirección del flujo se manifiesta durante el potencial de acción cardíaco . Debido al delicado papel que desempeña el Ca 2+ en la contracción de los músculos del corazón, la concentración celular de Ca 2+ se controla cuidadosamente. Durante el potencial de reposo, el intercambiador Na + /Ca 2+ aprovecha el gran gradiente de concentración de Na+ extracelular para ayudar a bombear Ca 2+ fuera de la célula. [12] De hecho, el intercambiador Na + /Ca 2+ está en la posición de salida de Ca 2+ la mayor parte del tiempo. Sin embargo, durante el ascenso del potencial de acción cardíaco hay una gran entrada de iones Na + . Esto despolariza la célula y desplaza el potencial de membrana en dirección positiva. El resultado es un gran aumento de la [Na + ] intracelular. Esto provoca la inversión del intercambiador Na + /Ca 2+ para bombear iones Na + fuera de la célula e iones Ca 2+ hacia la célula. [12] Sin embargo, esta inversión del intercambiador dura sólo momentáneamente debido al aumento interno de [Ca 2+ ] como resultado del influjo de Ca 2+ a través del canal de calcio tipo L , y el intercambiador regresa a su dirección de avance. de flujo, bombeando Ca 2+ fuera de la celda. [12]
Si bien el intercambiador normalmente funciona en la posición de salida de Ca 2+ (con la excepción del potencial de acción temprano), ciertas condiciones pueden cambiar anormalmente el intercambiador a la posición inversa (entrada de Ca 2+ , salida de Na + ). A continuación se enumeran varias condiciones celulares y farmacéuticas en las que esto sucede. [12]
Con base en las predicciones de hidrofobicidad y estructura secundaria , inicialmente se predijo que NCX tendría 9 hélices transmembrana . [13] Se cree que la familia surgió de un evento de duplicación genética , debido a una aparente pseudosimetría dentro de la secuencia primaria del dominio transmembrana. [14] Insertado entre las mitades pseudosimétricas hay un bucle citoplasmático que contiene dominios reguladores. [15] Estos dominios reguladores tienen estructuras similares al dominio C2 y son responsables de la regulación del calcio. [16] [17] Recientemente, la estructura de un ortólogo NCX arqueal se ha resuelto mediante cristalografía de rayos X. [18] Esto ilustra claramente un transportador dimérico de 10 hélices transmembrana, con un sitio en forma de diamante para la unión del sustrato. Basado en la estructura y la simetría estructural, se propuso un modelo para alternar el acceso con la competencia iónica en el sitio activo. Se han resuelto las estructuras de tres intercambiadores de protón-calcio (CAX) relacionados a partir de levaduras y bacterias . Si bien estructural y funcionalmente homólogas, estas estructuras ilustran nuevas estructuras oligoméricas , acoplamiento de sustratos y regulación. [19] [20] [21]
En 1968, H Reuter y N Seitz publicaron hallazgos de que, cuando se elimina Na + del medio que rodea a una célula, se inhibe la salida de Ca 2+ , y propusieron que podría haber un mecanismo para intercambiar los dos iones. [2] [22] En 1969, un grupo liderado por PF Baker que estaba experimentando con axones de calamar publicó un hallazgo que proponía que existe un medio de salida de Na + de las células distinto de la bomba de sodio-potasio . [2] [23] Se sabe que la digital, más comúnmente conocida como dedalera, tiene un gran efecto sobre la Na/K ATPasa, provocando en última instancia una contracción más fuerte del corazón. La planta contiene compuestos que inhiben la bomba de sodio y potasio, lo que reduce el gradiente electroquímico de sodio. Esto hace que el bombeo de calcio fuera de la célula sea menos eficiente, lo que conduce a una contracción más fuerte del corazón. Para las personas con corazones débiles, a veces se proporciona bombear el corazón con una fuerza contráctil más intensa. Sin embargo, también puede provocar hipertensión porque aumenta la fuerza contráctil del corazón.
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