Bomba de sodio-potasio

Enzima que se encuentra en la membrana de todas las células animales.

Flujo de iones

Unidades alfa y beta

La bomba de sodio-potasio ( adenosina trifosfatasa de sodio - potasio , también conocida como Na ⁺ /K ⁺ -ATPasa , bomba de Na ⁺ /K ⁺ o ATPasa de sodio-potasio ) es una enzima (una ATPasa transmembrana electrogénica ) que se encuentra en la membrana de todas las células animales . Realiza varias funciones en la fisiología celular .

La enzima Na ⁺ /K ⁺ -ATPasa está activa (es decir, utiliza energía del ATP ). Por cada molécula de ATP que utiliza la bomba, se exportan tres iones de sodio y se importan dos iones de potasio. ^[1] Por lo tanto, hay una exportación neta de una única carga positiva por ciclo de bomba. El efecto neto es una concentración extracelular de iones de sodio que es 5 veces la concentración intracelular y una concentración intracelular de iones de potasio que es 30 veces la concentración extracelular. ^[1]

La bomba de sodio-potasio fue descubierta en 1957 por el científico danés Jens Christian Skou , que recibió el Premio Nobel por su trabajo en 1997. Su descubrimiento marcó un importante paso adelante en la comprensión de cómo los iones entran y salen de las células, y Tiene especial importancia para las células excitables como las nerviosas , que dependen de esta bomba para responder a los estímulos y transmitir impulsos.

Todos los mamíferos tienen cuatro subtipos o isoformas diferentes de bombas de sodio. Cada uno tiene propiedades y patrones de expresión tisular únicos. ^[2] Esta enzima pertenece a la familia de las ATPasas de tipo P.

Función

La Na ⁺ /K ⁺ -ATPasa ayuda a mantener el potencial de reposo , afecta el transporte y regula el volumen celular . ^[3] También funciona como un transductor/integrador de señales para regular la vía MAPK , las especies reactivas de oxígeno (ROS) y el calcio intracelular. De hecho, todas las células gastan una gran fracción del ATP que producen (típicamente 30% y hasta 70% en las células nerviosas) para mantener las concentraciones citosólicas de Na y K requeridas. ^[4] Para las neuronas, la Na ⁺ /K ⁺ -ATPasa puede ser responsable de hasta 3/4 del gasto energético de la célula. ^[5] En muchos tipos de tejido, el consumo de ATP por las Na ⁺ /K ⁺ -ATPasas se ha relacionado con la glucólisis . Esto se descubrió por primera vez en los glóbulos rojos (Schrier, 1966), pero luego se evidenció en las células renales, ^[6] los músculos lisos que rodean los vasos sanguíneos, ^[7] y las células de Purkinje cardíacas. ^[8] Recientemente, también se ha demostrado que la glucólisis es de particular importancia para la Na ⁺ /K ⁺ -ATPasa en los músculos esqueléticos, donde la inhibición de la descomposición del glucógeno (un sustrato para la glucólisis ) conduce a una reducción de la actividad de la Na ⁺ /K ⁺ -ATPasa y menor producción de fuerza. ^{[9] [10] [11]}

Potencial de reposo

La Na ⁺ /K ⁺ -ATPasa, así como los efectos de la difusión de los iones involucrados, mantienen el potencial de reposo a través de las membranas.

Para mantener el potencial de membrana celular, las células mantienen una baja concentración de iones de sodio y altos niveles de iones de potasio dentro de la célula ( intracelular ). El mecanismo de la bomba de sodio-potasio saca 3 iones de sodio y mueve 2 iones de potasio hacia adentro, eliminando así en total un portador de carga positiva del espacio intracelular (ver § Mecanismo para más detalles). Además, hay un canal de cortocircuito (es decir, un canal iónico altamente permeable al K) para el potasio en la membrana, por lo que el voltaje a través de la membrana plasmática es cercano al potencial de Nernst del potasio.

Potencial de reversión

Incluso si los iones K ⁺ y Na ⁺ tienen la misma carga, aún pueden tener potenciales de equilibrio muy diferentes para concentraciones tanto externas como internas. La bomba de sodio-potasio se mueve hacia un estado de desequilibrio con las concentraciones relativas de Na ⁺ y K ⁺ tanto dentro como fuera de la célula. Por ejemplo, la concentración de K ⁺ en el citosol es 100 mM , mientras que la concentración de Na ⁺ es 10 mM. Por otro lado, en el espacio extracelular, el rango de concentración habitual de K ⁺ es de aproximadamente 3,5-5 mM, mientras que la concentración de Na ⁺ es de aproximadamente 135-145 mM. ^{[ cita necesaria ]}

Transporte

La exportación de iones de sodio desde la célula proporciona la fuerza impulsora para varios transportadores activos secundarios, como las proteínas de transporte de membrana , que importan glucosa , aminoácidos y otros nutrientes a la célula mediante el uso del gradiente de iones de sodio.

Otra tarea importante de la bomba Na ⁺ -K ⁺ es proporcionar un gradiente de Na ⁺ que es utilizado por ciertos procesos portadores. En el intestino , por ejemplo, el sodio se transporta fuera de la célula reabsorbente en el lado de la sangre ( líquido intersticial ⁾ a través de la bomba Na ⁺ -K + , mientras que, en el lado reabsorbente (lumenal), el simportador de Na ⁺ -glucosa utiliza el Creó un gradiente de Na ⁺ como fuente de energía para importar tanto Na ⁺ como glucosa, que es mucho más eficiente que la simple difusión. Procesos similares se localizan en el sistema tubular renal .

Controlar el volumen celular

La falla de las bombas Na ⁺ - K ⁺ puede provocar inflamación de la célula. La osmolaridad de una célula es la suma de las concentraciones de las distintas especies de iones y muchas proteínas y otros compuestos orgánicos dentro de la célula. Cuando esta es mayor que la osmolaridad fuera de la célula, el agua fluye hacia la célula a través de ósmosis . Esto puede hacer que la célula se hinche y se lisa . La bomba de Na ⁺ - K ⁺ ayuda a mantener las concentraciones adecuadas de iones. ^{Además, cuando la célula comienza a} hincharse, esto activa automáticamente la bomba Na ⁺ -K + porque cambia las concentraciones internas de Na ⁺ -K + a las que ^la bomba es sensible. ^[12]

Funcionando como transductor de señal.

En la última década ^{[ ¿cuándo? ]} , muchos laboratorios independientes han demostrado que, además del clásico transporte de iones, esta proteína de membrana también puede transmitir señales de unión extracelular de ouabaína a la célula mediante la regulación de la fosforilación de la proteína tirosina. Por ejemplo, un estudio investigó la función de Na ⁺ /K ⁺ -ATPasa en el músculo del pie y el hepatopáncreas del caracol terrestre Otala lactea comparando los estados activo y estivante. ^[13] Llegaron a la conclusión de que la fosforilación reversible puede controlar los mismos medios de coordinar el uso de ATP por esta bomba de iones con las tasas de generación de ATP por vías catabólicas en la estivación de O. lactea . Las señales posteriores a través de eventos de fosforilación de proteínas desencadenadas por ouabaína incluyen la activación de las cascadas de señales de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) mitocondriales, así como la activación de la fosfolipasa C (PLC) y el trifosfato de inositol (IP3). receptor ( IP3R ) en diferentes compartimentos intracelulares. ^[14]

Las interacciones proteína-proteína juegan un papel muy importante en la transducción de señales mediada por la bomba de Na ⁺ - K ⁺ . Por ejemplo, la bomba Na ⁺ -K ⁺ interactúa directamente con Src , una tirosina quinasa no receptora, para formar un complejo receptor de señalización . ^[15] Src es inicialmente inhibida por la ^bomba Na ⁺ -K + . Sin embargo, tras la posterior unión de ouabaína, el dominio quinasa Src se libera y luego se activa. Con base en este escenario, se desarrolló NaKtide, un inhibidor peptídico de Src derivado de la bomba Na ⁺ - K ⁺ , como una transducción de señales funcional mediada por la bomba ouabain- Na ⁺ - K ⁺ . ^{[16] La} bomba Na ⁺ -K + también interactúa con anquirina , IP3R , PI3K , PLCgamma1 y cofilina . ^[17]

Controlar los estados de actividad neuronal.

Se ha demostrado que la bomba Na ⁺ -K ⁺ controla y establece el modo de actividad intrínseca de las neuronas cerebelosas de Purkinje , ^[18] de las células mitrales accesorias del bulbo olfatorio ^[19] y probablemente de otros tipos de neuronas. ^[20] Esto sugiere que la bomba podría no ser simplemente una molécula homeostática "de mantenimiento" para gradientes iónicos, sino que podría ser un elemento de cálculo en el cerebelo y el cerebro . ^[21] De hecho, una mutación en la bomba Na ⁺ -K ⁺ causa distonía - parkinsonismo de aparición rápida , que tiene síntomas que indican que se trata de una patología de la computación cerebelosa. ^[22] Además, un bloqueo de ouabaína de las bombas de Na ⁺ - K ⁺ en el cerebelo de un ratón vivo provoca que presente ataxia y distonía . ^[23] El alcohol inhibe las bombas de sodio-potasio en el cerebelo y es probable que así sea como corrompe el cálculo cerebeloso y la coordinación corporal. ^{[24] [25]} Se ha demostrado que la distribución de la bomba Na ⁺ - K ⁺ en los axones mielinizados en el cerebro humano se produce a lo largo del axolema internodal , y no dentro del axolema nodal como se pensaba anteriormente. ^[26] La disfunción de la bomba Na ⁺ - K ⁺ se ha relacionado con diversas enfermedades, incluidas la epilepsia y malformaciones cerebrales. ^[27]

Mecanismo

La bomba de sodio-potasio se encuentra en muchas membranas celulares (plasmáticas). Impulsada por ATP, la bomba mueve iones de sodio y potasio en direcciones opuestas, cada uno contra su gradiente de concentración. En un solo ciclo de la bomba, se extruyen tres iones de sodio y dos iones de potasio se importan a la celda.

Observando el proceso desde el interior de la célula:

• La bomba tiene una mayor afinidad por los iones Na ⁺ que por los iones K ⁺ , por lo que después de unirse al ATP , se une a 3 iones Na ⁺ intracelulares . ^[3]
• El ATP se hidroliza , lo que lleva a la fosforilación de la bomba en un residuo de aspartato altamente conservado y la posterior liberación de ADP . Este proceso conduce a un cambio conformacional en la bomba.
• El cambio conformacional expone los iones Na ⁺ a la región extracelular. La forma fosforilada de la bomba tiene baja afinidad por los iones Na ⁺ , por lo que se liberan; por el contrario, tiene una gran afinidad por los iones K ⁺ .
• La bomba se une a 2 iones K ⁺ extracelulares, lo que induce la desfosforilación de la bomba, revirtiendola a su estado conformacional anterior, liberando así los iones K ^{+ en la célula.}
• La forma no fosforilada de la bomba tiene una mayor afinidad por los iones Na ⁺ . El ATP se une y el proceso comienza de nuevo.

Regulación

Endógeno

La Na ⁺ /K ⁺ -ATPasa está regulada positivamente por el AMPc . ^[28] Por lo tanto, las sustancias que causan un aumento en el AMPc regulan positivamente la Na ⁺ /K ⁺ -ATPasa. Estos incluyen los ligandos de los GPCR acoplados a G s . Por el contrario, las sustancias que provocan una disminución del AMPc regulan negativamente la Na ⁺ /K ⁺ -ATPasa. Estos incluyen los ligandos de los GPCR acoplados a Gi . Nota: Los primeros estudios indicaron el efecto opuesto , pero luego se descubrió que eran inexactos debido a factores de complicación adicionales. ^{[ cita necesaria ]}

La Na ⁺ /K ⁺ -ATPasa está regulada endógenamente negativamente por el pirofosfato de inositol 5-InsP7, una molécula de señalización intracelular generada por IP6K1 , que alivia un dominio autoinhibitorio de PI3K p85α para impulsar la endocitosis y la degradación. ^[29]

La Na ⁺ /K ⁺ -ATPasa también está regulada por fosforilación reversible. Las investigaciones han demostrado que en animales en estivación, la Na ⁺ /K ⁺ -ATPasa está en forma fosforilada y de baja actividad. La desfosforilación de Na ⁺ /K ⁺ -ATPasa puede recuperarla a la forma de alta actividad. ^[13]

exógeno

La Na ⁺ /K ⁺ -ATPasa puede modificarse farmacológicamente mediante la administración exógena de fármacos. Su expresión también puede modificarse a través de hormonas como la triyodotironina , una hormona tiroidea . ^{[13] [30]}

Por ejemplo, la Na ⁺ /K ⁺ -ATPasa que se encuentra en la membrana de las células del corazón es un objetivo importante de los glucósidos cardíacos (por ejemplo, digoxina y ouabaína ), fármacos inotrópicos utilizados para mejorar el rendimiento del corazón al aumentar su fuerza de contracción.

La contracción muscular depende de una concentración de Ca 2+ intracelular de 100 a 10.000 veces mayor que la de reposo , que es causada por la liberación de Ca ²⁺ del retículo sarcoplásmico de las células musculares. Inmediatamente después de la contracción muscular, el Ca ²⁺ intracelular regresa rápidamente a su concentración normal mediante una enzima portadora en la membrana plasmática y una bomba de calcio en el retículo sarcoplásmico , lo que hace que el músculo se relaje.

Según la hipótesis de Blaustein, ^[31] esta enzima transportadora ( intercambiador Na ⁺ /Ca ²⁺ , NCX) utiliza el gradiente de Na generado por la bomba Na ⁺ - K ⁺ para eliminar Ca ²⁺ del espacio intracelular, lo que ralentiza la bomba de Na ⁺ -K ⁺ produce un nivel permanentemente elevado de Ca ²⁺ en el músculo , lo que puede ser el mecanismo del efecto inotrópico a largo plazo de los glucósidos cardíacos como la digoxina . El problema con esta hipótesis es que en concentraciones farmacológicas de digital, menos del 5% de las moléculas Na/K-ATPasa – específicamente la isoforma α2 en el corazón y el músculo liso arterial ( K _d = 32 nM) – están inhibidas, no lo suficiente como para afectar la concentración intracelular de Na ⁺ . Sin embargo, aparte de la población de Na/K-ATPasa en la membrana plasmática, responsable del transporte de iones, existe otra población en las caveolas que actúa como receptor digitálico y estimula el receptor de EGF . ^{[32] [33] [34] [35]}

Regulación farmacológica

En determinadas condiciones, como en el caso de una enfermedad cardíaca, es posible que sea necesario inhibir la Na ⁺ /K ^{+ -ATPasa por medios farmacológicos.} Un inhibidor comúnmente utilizado en el tratamiento de enfermedades cardíacas es la digoxina (un glucósido cardíaco ) que esencialmente se une "a la parte extracelular de la enzima, es decir, que une el potasio, cuando está en un estado fosforilado, para transferir potasio al interior de la célula" ^{[36 ]} Después de que se produce esta unión esencial, se produce una desfosforilación de la subunidad alfa que reduce el efecto de la enfermedad cardíaca. Es a través de la inhibición de la Na ⁺ /K ⁺ -ATPasa que los niveles de sodio comenzarán a aumentar dentro de la célula, lo que finalmente aumenta la concentración de calcio intracelular a través del intercambiador de sodio-calcio. Esta mayor presencia de calcio es lo que permite aumentar la fuerza de contracción. En el caso de pacientes en los que el corazón no bombea con suficiente fuerza para proporcionar lo que el cuerpo necesita, el uso de digoxina ayuda a superar esto temporalmente.

Descubrimiento

La Na ⁺ /K ⁺ -ATPasa fue propuesta por Jens Christian Skou en 1957 mientras trabajaba como profesor asistente en el Departamento de Fisiología de la Universidad de Aarhus , Dinamarca . Publicó su obra ese año. ^[37]

En 1997, recibió la mitad del Premio Nobel de Química "por el primer descubrimiento de una enzima transportadora de iones, Na ⁺ ,K ⁺ -ATPasa". ^[38]

genes

• Alfa: ATP1A1 ATP1A1 , ATP1A2 ATP1A2 , ATP1A3 ATP1A3 , ATP1A4 ATP1A4 . ATP1A1 se expresa de forma ubicua en los vertebrados y ATP1A3 en el tejido neural. ATP1A2 también se conoce como "alfa(+)". ATP1A4 es específico de los mamíferos.
• Beta: ATP1B1 ATP1B1 , ATP1B2 , ATP1B3 ATP1B3 , ATP1B4

La evolución paralela de la resistencia a los esteroides cardiotónicos en muchos vertebrados

Varios estudios han detallado la evolución de la resistencia a los esteroides cardiotónicos de la familia de genes de la subunidad alfa de Na/K-ATPasa (ATP1A) en vertebrados a través de sustituciones de aminoácidos localizadas con mayor frecuencia en el primer dominio del bucle extracelular. ^{[39] [40] [41] [42] [43] [44] [45]} Las sustituciones de aminoácidos que confieren resistencia a los esteroides cardiotónicos han evolucionado de forma independiente muchas veces en todos los grupos principales de tetrápodos. ^[43] ATP1A1 se ha duplicado en algunos grupos de ranas y los duplicados neofuncionalizados llevan las mismas sustituciones de resistencia a los esteroides cardiotónicos (Q111R y N122D) que se encuentran en ratones, ratas y otros muroides. ^{[46] [39] [40] [41]}

En insectos

En Drosophila melanogaster , la subunidad alfa de Na ⁺ /K ⁺ -ATPasa tiene dos parálogos, ATPα (ATPα1) y JYalpha (ATPα2), resultantes de una antigua duplicación en insectos. ^[47] En Drosophila, el ATPα1 se expresa de forma ubicua y elevada, mientras que el ATPα2 se expresa más en los testículos masculinos y es esencial para la fertilidad masculina. Los insectos tienen al menos una copia de ambos genes y, ocasionalmente, duplicaciones. También se ha observado una baja expresión de ATPα2 en otros insectos. Se han observado duplicaciones y neofuncionalización de ATPα1 en insectos que están adaptados a toxinas esteroides cardiotónicas como cardenólidos y bufadienólidos . ^{[47] [48] [49] [50] [51]} Los insectos adaptados a los esteroides cardiotónicos suelen tener una serie de sustituciones de aminoácidos, con mayor frecuencia en el primer bucle extracelular de ATPα1, que confieren resistencia a la inhibición de los esteroides cardiotónicos. ^{[52] [53]}

Ver también

• Intercambiador sodio-calcio
• hormona tiroidea
• V-ATPasa

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enlaces externos

• Sodio, + Potasio + ATPasa en los títulos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Banco de datos de proteínas RCSB: bomba de sodio-potasio
• Un vídeo de Khan Academy .