En neurociencia , una sinapsis silenciosa es una sinapsis glutamatérgica excitatoria cuya membrana postsináptica contiene receptores de glutamato de tipo NMDA pero no receptores de glutamato de tipo AMPA . [1] Estas sinapsis se denominan "silenciosas" porque no está presente la señalización normal mediada por el receptor AMPA, lo que hace que la sinapsis sea inactiva en condiciones típicas. Las sinapsis silenciosas generalmente se consideran sinapsis glutamatérgicas inmaduras. A medida que el cerebro madura, el número relativo de sinapsis silenciosas disminuye. Sin embargo, investigaciones recientes sobre las sinapsis silenciosas del hipocampo muestran que, si bien pueden ser un hito del desarrollo en la formación de una sinapsis, las sinapsis pueden ser "silenciadas" por la actividad, incluso una vez que han adquirido receptores AMPA. Por lo tanto, el silencio puede ser un estado que las sinapsis pueden visitar muchas veces durante sus vidas.
La transmisión normal a través de una sinapsis glutamatérgica depende del neurotransmisor glutamato , el receptor AMPA específico del glutamato (AMPAR) y los iones de calcio . La entrada de iones de calcio en la terminal presináptica provoca la liberación presináptica de glutamato, que difunde a través de la hendidura sináptica, uniéndose a los receptores de glutamato en la membrana postsináptica. Hay cuatro subtipos de receptores de glutamato : receptores AMPA (AMPAR) (antes conocidos como receptores de quiscualato), receptores NMDA (NMDAR), receptores de kainato y receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR). La mayoría de las investigaciones se han centrado en los AMPAR y los NMDAR. Cuando el glutamato se une a los AMPAR ubicados en la membrana postsináptica, permiten que un flujo mixto de Na + y K + atraviese la membrana celular, lo que provoca una despolarización de la membrana postsináptica. Esta despolarización localizada se denomina potencial postsináptico excitatorio (PSPE).
Las sinapsis silenciosas liberan glutamato como lo hacen las sinapsis glutamatérgicas prototípicas, pero sus membranas postsinápticas contienen solo receptores NMDA (y posiblemente mGlu) capaces de unirse al glutamato. Aunque los receptores AMPA no se expresan en las membranas postsinápticas de las sinapsis silenciosas, se almacenan en vesículas dentro de las células postsinápticas, donde no pueden detectar el glutamato extracelular, pero pueden insertarse rápidamente en la membrana celular postsináptica en respuesta a un estímulo tetanizante. El NMDAR es funcionalmente similar al AMPAR excepto por dos diferencias principales: los NMDAR transportan corrientes iónicas compuestas de Na + , K + , pero también (a diferencia de la mayoría de los AMPAR) Ca 2+ ; los NMDAR también tienen un sitio dentro de su canal iónico que une iones de magnesio (Mg 2+ ). Este sitio de unión de magnesio está ubicado en el poro del canal, en un lugar dentro del campo eléctrico generado por el potencial de membrana. Normalmente, la corriente no fluirá a través del canal NMDAR, incluso cuando se haya unido al glutamato. Esto se debe a que el canal iónico asociado con este receptor está tapado por magnesio, actuando como un corcho en una botella. Sin embargo, dado que el Mg 2+ está cargado y está unido dentro del campo eléctrico de la membrana, la despolarización del potencial de membrana por encima del umbral puede desalojar el magnesio, lo que permite el flujo de corriente a través del canal NMDAR. Esto le da al NMDAR la propiedad de ser dependiente del voltaje, ya que requiere una fuerte despolarización postsináptica para permitir el flujo de iones.
Las sinapsis silenciosas se propusieron como una explicación de las diferencias en el contenido cuántico de las corrientes postsinápticas excitatorias (EPSC) mediadas por AMPAR y NMDAR en las neuronas del hipocampo . [2] Evidencia más directa provino de experimentos donde solo se estimularon unos pocos axones. La estimulación de una sinapsis silenciosa no provoca EPSC cuando la célula postsináptica está fijada a -60 mV . La estimulación de una sinapsis silenciosa provocará EPSC cuando la célula postsináptica esté despolarizada más allá de -40 mV. [3] Esto se debe a que carecen de AMPAR superficial para pasar corriente a potenciales hiperpolarizados, pero poseen NMDAR que pasarán corriente a potenciales más positivos (debido al alivio del bloqueo de magnesio). Además, las EPSC provocadas con potenciales de membrana despolarizados pueden bloquearse completamente con D-APV , un bloqueador selectivo de NMDAR. [4]
Las sinapsis silenciosas se activan a través de la inserción de AMPAR en la membrana postsináptica, un fenómeno comúnmente llamado " tráfico del receptor AMPA ". [5]
Cuando el glutamato se une a una célula postsináptica fuertemente despolarizada (p. ej., durante la LTP hebbiana ), el Ca 2+ ingresa rápidamente y se une a la calmodulina . La calmodulina activa la proteína quinasa II dependiente de calcio/calmodulina (CaMKII), que, entre otras cosas, actúa sobre las vesículas que contienen AMPAR cerca de la membrana postsináptica. La CaMKII fosforila estos AMPAR, lo que sirve como señal para insertarlos en la membrana postsináptica. Una vez que se insertan los AMPAR, la sinapsis ya no está silenciada; las sinapsis activadas ya no requieren actividad presináptica y postsináptica simultánea para provocar EPSP. Después de la activación inicial ( potenciación temprana a largo plazo ), si la neurona postsináptica continúa siendo estimulada, se ajustará para volverse permanentemente excitable (potenciación tardía a largo plazo). Esto lo hace cambiando su nivel de producción de receptores AMPA que luego se insertan en la membrana en la sinapsis.
La evidencia sugiere que la arborización dendrítica y maduración sináptica 1 (Dasm1), un miembro de la superfamilia Ig, está involucrada en la maduración de las sinapsis, esencialmente "despertando" las sinapsis silenciosas.
La caracterización de las sinapsis silenciosas es un campo de investigación en curso y hay muchas cosas sobre ellas que aún no se conocen. Es posible que parte de lo que se acepta actualmente sobre las propiedades de las sinapsis silenciosas aún resulte ser incorrecto en todo o en parte. Sin embargo, algunas controversias sobre las sinapsis silenciosas se han resuelto. Por ejemplo, hasta hace poco, había cuatro hipótesis en competencia sobre los mecanismos del silencio sináptico: [6]
Las cuatro hipótesis tenían sus partidarios, pero las tres primeras fueron descartadas en gran medida como mecanismo para el silencio sináptico por trabajos publicados antes de 2008. [7] Sin embargo, experimentos recientes han establecido claramente que las sinapsis silenciosas pueden observarse en sinapsis del tronco encefálico que tienen receptores AMPA postsinápticos. [8] Este estudio favorece la hipótesis del derrame de glutamato al mostrar que en sinapsis silenciosas la concentración de glutamato se reduce. Al menos, este estudio indica que la hipótesis popular de las sinapsis postsinápticas silenciosas no se aplica en todos los sistemas.
El papel de las sinapsis silenciosas en la potenciación a largo plazo
Desarrollo neuronal
Tráfico de receptores AMPA