Proteína de mamífero encontrada en el Homo sapiens
La separasa , también conocida como separina , es una cisteína proteasa responsable de desencadenar la anafase hidrolizando la cohesina , que es la proteína responsable de unir las cromátidas hermanas durante la etapa inicial de la anafase . [5] En humanos, la separina está codificada por el gen ESPL1 . [6]
Historia
En S. cerevisiae , la separasa está codificada por el gen esp1 . Esp1 fue descubierto por Kim Nasmyth y sus compañeros de trabajo en 1998. [7] [8] En 2021, científicos de la Universidad de Ginebra determinaron las estructuras de la separasa humana en complejo con securina o CDK1-ciclina B1-CKS1 utilizando crio-EM. [9]
Función
El complejo de cohesina de levadura consta de proteínas especializadas, incluida Scc1. [10]
La cohesión estable entre las cromátidas hermanas antes de la anafase y su separación oportuna durante la anafase son fundamentales para la división celular y la herencia cromosómica. En los vertebrados, la cohesión de las cromátidas hermanas se libera en dos pasos mediante distintos mecanismos. El primer paso implica la fosforilación de STAG1 o STAG2 en el complejo de cohesina. El segundo paso implica la escisión de la subunidad de cohesina SCC1 ( RAD21 ) por la separasa, lo que inicia la separación final de las cromátidas hermanas. [11]
En S. cerevisiae , Esp1 está codificado por ESP1 y está regulado por la securina Pds1. Las dos cromátidas hermanas están inicialmente unidas por el complejo de cohesina hasta el comienzo de la anafase, momento en el que el huso mitótico separa las dos cromátidas hermanas, dejando a cada una de las dos células hijas con un número equivalente de cromátidas hermanas. Las proteínas que unen las dos cromátidas hermanas, impidiendo cualquier separación prematura de las cromátidas hermanas, son parte de la familia de proteínas cohesinas . Una de estas proteínas cohesina cruciales para la cohesión de las cromátidas hermanas es Scc1. Esp1 es una proteína separasa que escinde la subunidad de cohesina Scc1 (RAD21), lo que permite que las cromátidas hermanas se separen al inicio de la anafase durante la mitosis . [8]
Regulación
Diagrama de red con bucles de retroalimentación para generar una activación de anafase similar a un interruptor. [12]
Cuando la célula no se está dividiendo, se evita que la separasa escinda la cohesina mediante su asociación con securina o mediante la fosforilación de un residuo de serina específico en la separasa por el complejo ciclina-CDK . La fosforilación de separasa conduce a una asociación estable con CDK1-ciclina B1. La unión de securina o CDK1-ciclina B es mutuamente excluyente. En ambos complejos, la separasa es inhibida por motivos de pseudosustrato que bloquean la unión del sustrato en el sitio catalítico y en los sitios de acoplamiento cercanos. Sin embargo, mientras que la securina contiene sus propios motivos de pseudosustrato para ocluir la unión del sustrato, el complejo CDK1-ciclina B inhibe la separasa al endurecer los motivos de pseudosustrato de los bucles flexibles de la propia separasa, lo que lleva a una autoinhibición de la actividad proteolítica de la separasa. [9] La regulación a través de estos distintos socios vinculantes proporciona dos capas de regulación negativa para evitar una escisión inapropiada de la cohesina. Tenga en cuenta que la separasa no puede funcionar sin formar inicialmente el complejo securina-separasa en la mayoría de los organismos. Esto se debe a que la securina ayuda a plegar adecuadamente la separasa en la conformación funcional. Sin embargo, la levadura no parece requerir securina para formar separasa funcional porque la anafase ocurre en la levadura incluso con una deleción de securina. [10]
En la señal de anafase, la securina se ubiquitina e hidroliza, liberando separasa para su desfosforilación mediante el complejo APC -Cdc20. Luego, la separasa activa puede escindir Scc1 para liberar las cromátidas hermanas.
La separasa inicia la activación de Cdc14 en la anafase temprana [13] y se ha descubierto que Cdc14 desfosforila la securina, aumentando así su eficiencia como sustrato para la degradación. La presencia de este circuito de retroalimentación positiva ofrece un mecanismo potencial para darle a la anafase un comportamiento más parecido a un interruptor. [12]
Figura 4: Diagrama de red potencial que involucra securina y separasa para generar una activación de anafase similar a un interruptor
Referencias
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^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000058290 - Ensembl , mayo de 2017
^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ "ESPL1 - Separina - Homo sapiens (humano) - Gen y proteína ESPL1". Uniprot.org . 05/10/2010 . Consultado el 14 de mayo de 2016 .
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Otras lecturas
McGrew JT, Goetsch L, Byers B, Baum P (diciembre de 1992). "Requisito de ESP1 en la división nuclear de Saccharomyces cerevisiae". Biología molecular de la célula . 3 (12): 1443-1454. doi :10.1091/mbc.3.12.1443. PMC 275712 . PMID 1493337.
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Jensen S, Segal M, Clarke DJ, Reed SI (enero de 2001). "Un papel novedoso de la separación de levadura en ciernes Esp1 en el alargamiento del huso en anafase: evidencia de que la asociación adecuada del huso de Esp1 está regulada por Pds1". La revista de biología celular . 152 (1): 27–40. doi :10.1083/jcb.152.1.27. PMC 2193664 . PMID 11149918.
Kumar P, Cheng H, Paudyal S, Nakamura LV, Zhang N, Li JT, et al. (septiembre de 2020). "La haploinsuficiencia de la cohesina proteasa, Separase, promueve la regeneración de células madre hematopoyéticas en ratones". Células madre . 38 (12): 1624-1636. doi :10.1002/stem.3280. PMID 32997844. S2CID 222147920.
