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Genoma de referencia

La primera copia impresa del genoma humano de referencia presentada como una serie de libros, expuesta en la Wellcome Collection de Londres.

Un genoma de referencia (también conocido como ensamblaje de referencia ) es una base de datos digital de secuencias de ácidos nucleicos , ensamblada por científicos como un ejemplo representativo del conjunto de genes en un organismo individual idealizado de una especie. Como se ensamblan a partir de la secuenciación de ADN de varios donantes individuales, los genomas de referencia no representan con precisión el conjunto de genes de ningún organismo individual. En cambio, una referencia proporciona un mosaico haploide de diferentes secuencias de ADN de cada donante. Por ejemplo, uno de los genomas de referencia humanos más recientes, el ensamblaje GRCh38/hg38 , se deriva de >60 bibliotecas de clones genómicos . [1] Existen genomas de referencia para múltiples especies de virus , bacterias , hongos , plantas y animales . Los genomas de referencia se utilizan normalmente como guía sobre la cual se construyen nuevos genomas, lo que permite ensamblarlos de manera mucho más rápida y económica que el Proyecto Genoma Humano inicial . Se puede acceder a los genomas de referencia en línea desde varias ubicaciones, utilizando navegadores dedicados como Ensembl o UCSC Genome Browser . [2]

Propiedades de los genomas de referencia.

medidas de longitud

La longitud de un genoma se puede medir de varias formas diferentes.

Una forma sencilla de medir la longitud del genoma es contar el número de pares de bases en el conjunto. [3]

El camino dorado es una medida alternativa de longitud que omite regiones redundantes como los haplotipos y las regiones pseudo autosómicas . [4] [5] Por lo general, se construye superponiendo información de secuenciación sobre un mapa físico para combinar información de andamio. Es una "mejor estimación" de cómo se verá el genoma y normalmente incluye espacios, lo que lo hace más largo que el conjunto típico de pares de bases. [6]

Contigs y andamios

Diagrama de disposición de las lecturas, formando contigs y estos pueden ensamblarse en andamios en el proceso completo de secuenciación y ensamblaje de un genoma de referencia. El espacio entre los contig 1 y 2 se indica como secuenciado, formando un andamio, mientras que el otro espacio no está secuenciado y separa el andamio 1 y 2.

El ensamblaje de genomas de referencia requiere lecturas superpuestas, creando contigs , que son regiones de ADN contiguas de secuencias consenso . [7] Si hay espacios entre contigs, estos se pueden llenar mediante andamiaje , ya sea mediante amplificación de contigs con PCR y secuenciación o mediante clonación de cromosomas artificiales bacterianos (BAC) . [8] [7] No siempre es posible llenar estos espacios; en este caso, se crean varios andamios en un ensamblaje de referencia. [9] Los andamios se clasifican en 3 tipos: 1) Colocados, cuyo cromosoma, coordenadas genómicas y orientaciones se conocen; 2) No localizado, cuando sólo se conoce el cromosoma pero no las coordenadas ni la orientación; 3) No colocado, cuyo cromosoma se desconoce. [10]

El número de contigs y scaffolds , así como sus longitudes promedio, son parámetros relevantes, entre muchos otros, para una evaluación de la calidad del ensamblaje del genoma de referencia, ya que proporcionan información sobre la continuidad del mapeo final del genoma original. Cuanto menor sea el número de armazones por cromosoma, hasta que un solo armazón ocupe un cromosoma completo, mayor será la continuidad del ensamblaje del genoma. [11] [12] [13] Otros parámetros relacionados son N50 y L50 . N50 es la longitud de los cóntigs/andamios en los que el 50% del conjunto se encuentra en fragmentos de esta longitud o mayores, mientras que L50 es el número de cóntigs/andamios cuya longitud es N50. Cuanto mayor sea el valor de N50, menor será el valor de L50, y viceversa, indicando alta continuidad en el montaje. [14] [15] [16]

Genomas de mamíferos

Los genomas de referencia humanos y de ratón son mantenidos y mejorados por el Genome Reference Consortium (GRC), un grupo de menos de 20 científicos de varios institutos de investigación del genoma, incluido el Instituto Europeo de Bioinformática , el Centro Nacional de Información Biotecnológica y el Instituto Sanger. y el Instituto McDonnell Genome de la Universidad de Washington en St. Louis . GRC continúa mejorando los genomas de referencia mediante la construcción de nuevas alineaciones que contienen menos espacios y corrigiendo representaciones erróneas en la secuencia.

Genoma humano de referencia

El genoma humano de referencia original se derivó de trece voluntarios anónimos de Buffalo, Nueva York . Los donantes fueron reclutados mediante un anuncio en The Buffalo News , el domingo 23 de marzo de 1997. Los primeros diez hombres y diez mujeres voluntarios fueron invitados a concertar una cita con los asesores genéticos del proyecto y donar sangre de la que se extrajo el ADN. Como resultado de cómo se procesaron las muestras de ADN, alrededor del 80 por ciento del genoma de referencia provino de ocho personas y un hombre, denominado RP11 , representa el 66 por ciento del total. El sistema de grupo sanguíneo ABO difiere entre los humanos, pero el genoma humano de referencia contiene sólo un alelo O , aunque los demás están anotados . [17] [18] [19] [20] [21]

Evolución del coste de secuenciar un genoma humano de 2001 a 2021

A medida que cae el costo de la secuenciación del ADN y surgen nuevas tecnologías de secuenciación completa del genoma , se siguen generando más secuencias del genoma. En varios casos, personas como James D. Watson ensamblaron su genoma mediante secuenciación masiva de ADN en paralelo . [22] [23] La comparación entre la referencia (ensamblaje NCBI36/hg18) y el genoma de Watson reveló 3,3 millones de diferencias en polimorfismos de un solo nucleótido , mientras que alrededor del 1,4 por ciento de su ADN no pudo coincidir en absoluto con el genoma de referencia. [21] [22] Para las regiones donde se sabe que existe una variación a gran escala, se ensamblan conjuntos de loci alternativos junto al locus de referencia.

Ideograma de cromosomas del conjunto del genoma humano de referencia GRCh38/hg38. Los patrones de bandas característicos se muestran en negro, gris y blanco, mientras que los espacios y las regiones parcialmente ensambladas se muestran en azul y rosa, respectivamente. Referencia: Visor de datos del genoma del NCBI. [24]

El último ensamblaje del genoma humano de referencia, publicado por Genome Reference Consortium , fue GRCh38 en 2017. [25] Se agregaron varios parches para actualizarlo, siendo el último parche GRCh38.p14, publicado en marzo de 2022. [26] [27] Este build sólo tiene 349 huecos en todo el conjunto, lo que supone una gran mejora respecto a la primera versión, que tenía aproximadamente 150.000 huecos. [18] Las brechas se encuentran principalmente en áreas como telómeros , centrómeros y secuencias repetitivas largas , con la brecha más grande a lo largo del brazo largo del cromosoma Y, una región de ~30 Mb de longitud (~52% de la longitud del cromosoma Y ). [28] El número de bibliotecas de clones genómicos que contribuyen a la referencia ha aumentado constantemente a >60 a lo largo de los años, aunque el RP11 individual todavía representa el 70% del genoma de referencia. [1] El análisis genómico de este macho anónimo sugiere que es de ascendencia africana-europea. [1]

En 2022, el Consorcio Telomere-to-Telomere (T2T) [29] publicó el primer genoma de referencia completamente ensamblado (versión T2T-CHM13), sin lagunas en el ensamblaje. [30] [31] El consorcio Telomere-to-Telomere (T2T) no solo es un esfuerzo abierto y comunitario para generar el primer ensamblaje completo de un genoma humano, sino que también brinda la oportunidad de examinar cómo centromérica y pericentromérica (cerca de (el centrómero) evolucionan las secuencias. Este esfuerzo se basó en medidas cuidadosas para ensamblar, pulir y validar matrices de repeticiones centroméricas y pericentroméricas completas. Al caracterizar en profundidad estas secuencias recientemente ensambladas, el consorcio presentó un atlas de alta resolución de todo el genoma sobre el contenido de la secuencia y la organización de las regiones centroméricas y pericentroméricas humanas. [32] Por otro lado, según el sitio web de GRC, su próxima publicación de ensamblaje para el genoma humano (versión GRCh39) está actualmente "pospuesta indefinidamente". [33]

Los ensamblajes genómicos recientes son los siguientes: [34]

Limitaciones

Para gran parte de un genoma, la referencia proporciona una buena aproximación del ADN de cualquier individuo. Pero en regiones con alta diversidad alélica , como el complejo mayor de histocompatibilidad en humanos y las principales proteínas urinarias de ratones, el genoma de referencia puede diferir significativamente del de otros individuos. [35] [36] [37] Debido al hecho de que el genoma de referencia es una secuencia distinta "única", lo que le otorga su utilidad como índice o localizador de características genómicas, existen limitaciones en términos de cuán fielmente representa al ser humano. Genoma y su variabilidad . La mayoría de las muestras iniciales utilizadas para la secuenciación del genoma de referencia procedían de personas de ascendencia europea. En 2010, se descubrió que, al ensamblar de novo genomas de poblaciones africanas y asiáticas con el genoma de referencia NCBI (versión NCBI36), estos genomas tenían secuencias de ~5 Mb que no se alineaban con ninguna región del genoma de referencia. [38]

Los proyectos posteriores al Proyecto Genoma Humano buscan abordar una caracterización más profunda y diversa de la variabilidad genética humana, que el genoma de referencia no es capaz de representar. El Proyecto HapMap , activo durante el periodo 2002 -2010, tiene como objetivo crear un mapa de haplotipos y sus variaciones más comunes entre diferentes poblaciones humanas. Se estudiaron hasta 11 poblaciones de diferente ascendencia, como individuos de la etnia Han de China, gujaratis de la India, pueblo yoruba de Nigeria o japoneses , entre otros. [39] [40] [41] [42] El Proyecto 1000 Genomas , realizado entre 2008 y 2015, con el objetivo de crear una base de datos que incluya más del 95% de las variaciones presentes en el genoma humano y cuyos resultados puedan ser Se utiliza en estudios de asociación con enfermedades ( GWAS ) como diabetes, enfermedades cardiovasculares o autoinmunes. En este proyecto se estudiaron un total de 26 grupos étnicos, ampliando el alcance del proyecto HapMap a nuevos grupos étnicos como el pueblo mende de Sierra Leona, el pueblo vietnamita o el pueblo bengalí . [43] [44] [45] [46] El Proyecto Pangenoma Humano, que inició su fase inicial en 2019 con la creación del Consorcio de Referencia del Pangenoma Humano, busca crear el mayor mapa de variabilidad genética humana tomando los resultados de estudios previos. como punto de partida. [47] [48]

Genoma de referencia del ratón

Los ensamblajes recientes del genoma del ratón son los siguientes: [34]

Otros genomas

Desde que finalizó el Proyecto Genoma Humano, se han iniciado múltiples proyectos internacionales centrados en ensamblar genomas de referencia para muchos organismos. Los organismos modelo (p. ej., pez cebra ( Danio rerio ), pollo ( Gallus gallus ), Escherichia coli, etc.) son de especial interés para la comunidad científica, así como, por ejemplo, especies en peligro de extinción (p. ej., arowana asiática ( Scleropages formosus ) o el bisonte americano ( Bison bison )). En agosto de 2022, la base de datos del NCBI admite 71 886 genomas ensamblados y secuenciados parcial o completamente de diferentes especies, como 676 mamíferos , 590 aves y 865 peces . También son destacables las cifras de 1.796 genomas de insectos , 3.747 hongos , 1.025 plantas , 33.724 bacterias , 26.004 virus y 2.040 arqueas . [49] Muchas de estas especies tienen datos de anotaciones asociados con sus genomas de referencia a los que se puede acceder públicamente y visualizar en navegadores de genomas como Ensembl y UCSC Genome Browser . [50] [51]

Algunos ejemplos de estos proyectos internacionales son: el Proyecto Genoma del Chimpancé , realizado entre 2005 y 2013 de manera conjunta por el Broad Institute y el McDonnell Genome Institute de la Universidad de Washington en St. Louis , que generó los primeros genomas de referencia para 4 subespecies de Pan troglodytes ; [52] [53] el Proyecto Genoma de Patógenos 100K , que comenzó en 2012 con el objetivo principal de crear una base de datos de genomas de referencia para 100 000 microorganismos patógenos para su uso en salud pública, detección de brotes, agricultura y medio ambiente; [54] el Proyecto BioGenoma de la Tierra , que comenzó en 2018 y tiene como objetivo secuenciar y catalogar los genomas de todos los organismos eucariotas de la Tierra para promover proyectos de conservación de la biodiversidad. Dentro de este gran proyecto científico hay hasta 50 proyectos afiliados de menor escala como el Proyecto BioGenoma de África o el Proyecto 1000 Genomas Fúngicos. [55] [56] [57]

Referencias

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