La síntesis de Robinson-Gabriel es una reacción orgánica en la que una 2-acilaminocetona reacciona intramolecularmente seguida de una deshidratación para dar un oxazol . Se necesita un agente ciclodeshidratante para catalizar la reacción [1] [2] [3] Recibe su nombre en honor a Sir Robert Robinson y Siegmund Gabriel, quienes describieron la reacción en 1909 y 1910, respectivamente.
El material de partida 2-acilamino-cetona se puede sintetizar utilizando la reacción de Dakin-West .
La protonación de la fracción ceto ( 1 ) es seguida por la ciclización ( 2 ) y la deshidratación ( 3 ), el anillo de oxazol es menos básico que la 2-acilamidocetona inicial y, por lo tanto, puede neutralizarse fácilmente ( 4 ). [4] Los estudios de etiquetado han determinado que el oxígeno de la amida es el más básico de Lewis y, por lo tanto, es el que se incluye en el oxazol. [5]
Recientemente se ha descrito una versión en fase sólida de la síntesis de Robinson-Gabriel. La reacción requiere que se utilice anhídrido trifluoroacético como agente ciclodeshidratante en un disolvente etéreo y que la 2-acilamidocetona se una mediante el átomo de nitrógeno a un enlace de tipo benzhidrílico. [6]
Se ha desarrollado una síntesis orientada a la diversidad en un solo recipiente mediante una síntesis de Friedel-Crafts /Robinson-Gabriel utilizando una plantilla de oxazolona general. Se determinó que la combinación de cloruro de aluminio como ácido de Lewis de Friedel-Craft y ácido trifluorometanosulfónico como agente ciclodeshidratante de Robinson-Gabriel generaba los productos deseados. [7]
Wipf et al. han informado de una extensión popular de la ciclodeshidratación de Robinson-Gabriel para permitir la síntesis de oxazoles sustituidos a partir de derivados de aminoácidos fácilmente disponibles . Esto se logra mediante la oxidación de la cadena lateral de β-cetoamidas con el reactivo de Dess-Martin seguida de la ciclodeshidratación de β-cetoamidas intermedias con trifenilfosfina, yodo y trietilamina. [8]
Además, se ha informado de una síntesis acoplada de Ugi y Robinson-Gabriel, que comienza con los reactivos de Ugi y termina con un núcleo de oxazol dentro de la molécula. El oxazol se forma a partir del intermediario de Ugi, que es ideal para someterse a la ciclodeshidratación de Robinson-Gabriel con ácido sulfúrico. [9]
Se ha descubierto que muchos agentes ciclodeshidratantes son útiles en la síntesis de Robinson-Gabriel. Históricamente, el agente deshidratante es el ácido sulfúrico concentrado . Hasta la fecha, se ha demostrado que la reacción se lleva a cabo con una variedad de otros agentes, incluidos el pentacloruro de fósforo , el pentóxido de fósforo , el cloruro de fosforilo , el cloruro de tionilo , el ácido fosfórico-anhídrido acético, el ácido polifosfórico y el fluoruro de hidrógeno , entre otros. [10]
Se ha descubierto que los oxazoles son subestructuras comunes en múltiples compuestos aislados de forma natural y, por lo tanto, han atraído la atención de la comunidad química y farmacéutica. La síntesis de Robinson-Gabriel se ha utilizado en múltiples estudios sobre moléculas que incorporan un oxazol, entre ellas la diazonamida A, [11] la diazonamida B, [12] los complejos de bis-fosfina platino (II), [13] la micalólida A, [14] la (−)-muscórida A. [15]
Eric Biron et al. desarrollaron una síntesis en fase sólida de péptidos basados en 1,3-oxazol en fase sólida a partir de dipéptidos mediante oxidación de la cadena lateral seguida de la ciclodeshidratación de Wipf y Miller de β-cetoamidas descrita anteriormente. [16]
Lilly Research Laboratories ha revelado la estructura de un agonista dual PPARα/γ descrito que tiene un posible impacto beneficioso en la diabetes tipo 2. La ciclodeshidratacion Robinson-Gabriel es la segunda parte de una síntesis de dos reacciones del agonista. Comienza con ésteres β de ácido aspártico que sufren acilación para diferenciar el primer sustituyente, unido al carbono-2, seguido de la conversión de Dakin-West a cetoamida para introducir el segundo sustituyente, y termina con la ciclodeshidratacion Robinson-Gabriel a 90°C durante 30 minutos con oxicloruro de fósforo en dimetilformamida o ácido sulfúrico catalítico en anhídrido acético . [17]