El síndrome de Fraser (también conocido como síndrome de Meyer-Schwickerath , síndrome de Fraser-François o síndrome de Ullrich-Feichtiger ) es un trastorno congénito autosómico recesivo , [1] [2] identificado por varias anomalías del desarrollo. El síndrome de Fraser lleva el nombre del genetista George R. Fraser , quien describió el síndrome por primera vez en 1962.
Se caracteriza por defectos del desarrollo que incluyen criptoftalmos (donde los párpados no se separan en cada ojo), desarrollo intersexual en los genitales (como micropene o clitoromegalia ) y criptorquidia . [3] Ocasionalmente se manifiestan malformaciones congénitas de la nariz , oídos , laringe y sistema renal , así como retrasos en el desarrollo . [4] También se ha observado sindactilia (dedos de manos o pies fusionados). [5]
El trasfondo genético de esta enfermedad se ha relacionado con un gen llamado FRAS1 , que parece estar implicado en la morfogénesis epitelial de la piel durante el desarrollo temprano. [6] También se ha asociado con FREM2 [7] y con GRIP1 . [8]
Mediante mapeo de autocigosidad, McGregor et al. (2003) localizaron el locus del síndrome de Fraser en el cromosoma 4q21. [9]
En 6 de 18 familias consanguíneas con síndrome de Fraser, van Haelst et al. (2008) excluyeron el vínculo con los genes FRAS1 y FREM2, lo que indica heterogeneidad genética. [ cita necesaria ]
En 5 familias con síndrome de Fraser, McGregor et al. (2003) identificaron cinco mutaciones homocigotas en el gen FRAS1 (p. ej., 607830.0001), que codifica una supuesta proteína de la matriz extracelular (ECM). [9]
En 2 familias con síndrome de Fraser no ligado al gen FRAS1, Jadeja et al. (2005) encontraron una mutación homocigótica sin sentido en el gen FREM2 (608945.0001). [7]
En una niña con síndrome de Fraser, Slavotinek et al. (2006) identificaron heterocigosidad compuesta para una deleción (607830.0006) y una inserción (607830.0007) en el gen FRAS1, heredado de su madre y de su padre, respectivamente. [4]
Cavalcanti et al. (2007) describieron dos hermanos varones brasileños que nacieron muertos, nacidos a las 25 y 29 semanas de gestación, respectivamente. Un hermano parecía tener una forma letal de síndrome de abblefaron-macrostomía (AMS; 200110) o un fenotipo intermedio entre AMS y el síndrome de Fraser, y el otro tenía el síndrome de Fraser clásico. El análisis del gen FRAS1 reveló homocigosidad para una mutación en el sitio de empalme (607830.0008), lo que resultó en una proteína severamente truncada en ambos hermanos y heterocigosidad para la mutación en ambos padres. Cavalcanti et al. (2007) concluyeron que un fenotipo parecido al AMS es una expresión clínica rara del síndrome de Fraser, sin una correlación obvia entre genotipo y fenotipo. [10]
En un feto femenino con cariotipo normal y criptoftalmos, genitales externos ambiguos, sindactilia, pulmones bilobulados, agenesia renal bilateral, vejiga hipoplásica y agenesia de genitales internos con ovarios estriados, Shafeghati et al. (2008) identificaron homocigosidad para una mutación en el sitio de empalme en el gen FREM2 (608945.0002). Los padres iraníes consanguíneos eran heterocigotos para la mutación. Un embarazo anterior había resultado en la muerte intrauterina a las 30 semanas de gestación de un feto masculino con cariotipo normal en quien el diagnóstico de síndrome de Fraser fue sugerido por la presencia de criptoftalmos, sindactilia, genitales ambiguos, ano imperforado, agenesia renal bilateral, enfermedad pulmonar. hipoplasia e hidrocefalia. Los autores notaron que los hallazgos en los hermanos eran consistentes con el síndrome de Fraser clásico. [ cita necesaria ]
Entre 18 familias consanguíneas con síndrome de Fraser, van Haelst et al. (2008) encontraron 9 familias con vínculo con FRAS1, 3 familias con FREM2 y 3 familias con ambos genes. Seis familias no se vincularon a ninguno de los locus, lo que indica heterogeneidad genética. Entre un grupo más grande de 33 familias, incluidas las 18 familias consanguíneas, el análisis molecular identificó 11 mutaciones nuevas en el gen FRAS1 en 10 familias y 1 mutación en el gen FREM2 (608945.0003) en 1 familia. Una revisión de la literatura sobre las correlaciones genotipo/fenotipo sugirió que los pacientes con mutaciones en FRAS1 tienen defectos de osificación del cráneo más frecuentes y una baja inserción del cordón umbilical en comparación con los pacientes sin una mutación en FRAS1, pero los hallazgos no fueron estadísticamente significativos. [ cita necesaria ]
El diagnóstico de este síndrome se puede realizar mediante examen clínico y autopsia perinatal . [5]
Koenig y Spranger (1986) observaron que las lesiones oculares aparentemente no son componentes obligatorios del síndrome. El diagnóstico de síndrome de Fraser debe considerarse en pacientes con una combinación de malformaciones acrofaciales y urogenitales con o sin criptoftalmos. Tomás y col. (1986) también enfatizaron la aparición del síndrome de criptoftalmos sin criptoftalmos y propusieron criterios de diagnóstico para el síndrome de Fraser. Los criterios principales consistieron en criptoftalmos, sindactilia, genitales anormales y antecedentes familiares positivos. Los criterios menores fueron malformaciones congénitas de la nariz, los oídos o la laringe, labio hendido y/o paladar hendido, defectos esqueléticos, hernia umbilical, agenesia renal y discapacidad intelectual. El diagnóstico se basó en la presencia de al menos 2 criterios mayores y 1 menor, o 1 criterio mayor y 4 menores. [ cita necesaria ]
Boyd y cols. (1988) sugirieron que el diagnóstico prenatal mediante ecografía de ojos, dedos y riñones debería detectar la forma grave del síndrome. Serviville et al. (1989) demostraron la viabilidad del diagnóstico ecográfico del síndrome de Fraser a las 18 semanas de gestación. Sugirieron que el diagnóstico podría realizarse si están presentes 2 de los siguientes signos: uropatía obstructiva, microftalmía, sindactilia y oligohidramnios . Schauer et al. (1990) hicieron el diagnóstico a las 18,5 semanas de gestación basándose en la ecografía. Tanto el feto femenino como el padre fenotípicamente normal tenían una anomalía cromosómica: inv(9)(p11q21). Un bebé nacido antes tenía síndrome de Fraser y la misma inversión del cromosoma 9. [ cita necesaria ]
Van Haelst et al. (2007) proporcionaron una revisión de los criterios de diagnóstico para el síndrome de Fraser según Thomas et al. (1986) mediante la adición de anomalías de las vías respiratorias y del tracto urinario a los criterios principales y la eliminación de la discapacidad intelectual y las fisuras como criterios. Los criterios principales incluyeron sindactilia, espectro de criptoftalmos, anomalías del tracto urinario, genitales ambiguos, anomalías laríngeas y traqueales y antecedentes familiares positivos. Los criterios menores incluyeron defectos anorrectales, orejas displásicas, defectos de osificación del cráneo, anomalías umbilicales y anomalías nasales. Se consideraron poco frecuentes labio hendido y/o paladar hendido, malformaciones cardíacas, anomalías musculoesqueléticas y discapacidad intelectual. Van Haelst et al. (2007) sugirieron que el diagnóstico de síndrome de Fraser se puede realizar si en un paciente están presentes 3 criterios mayores, 2 criterios mayores y 2 menores, o 1 criterio mayor y 3 menores. [3]
La incidencia del síndrome de Fraser es de 0,043 por 10.000 recién nacidos vivos y de 1,1 por 10.000 nacidos muertos, lo que lo convierte en un síndrome poco común. [11]