El síndrome de Keutel (SK) es un raro trastorno genético autosómico recesivo caracterizado por calcificación difusa anormal del cartílago , hipoplasia de la parte media de la cara , estenosis pulmonar periférica, pérdida de audición, falanges distales cortas (puntas) de los dedos y retraso mental leve . [2] [3] [4] Las personas con SK a menudo presentan estenosis pulmonar periférica, braquitelefalangismo, frente inclinada, hipoplasia de la parte media de la cara y mentón hundido . Está asociado con anomalías en el gen que codifica la proteína gla de la matriz , MGP . [2] Al ser un trastorno autosómico recesivo, se puede heredar de dos padres portadores de MGP anormales y no afectados. Por lo tanto, las personas que heredan dos alelos MGP afectados probablemente heredarán KS.
Se identificó por primera vez en 1972 como un nuevo trastorno genético raro que comparte síntomas similares con la condrodisplasia punctata . [2] [5] Múltiples formas de condrodisplasia punctata comparten síntomas consistentes con el SK, incluyendo calcificación anormal del cartílago, respiración forzada , braquitelefalangismo, hipotonía , retraso psicomotor y sordera conductiva; sin embargo, la estenosis pulmonar periférica sigue siendo exclusiva del SK. [6]
No se reportan anomalías cromosómicas en los individuos afectados, lo que sugiere que la consanguinidad familiar se relaciona con el modo de herencia autosómico recesivo. Además, a pesar de la calcificación en gran medida anormal de regiones que incluyen la laringe , el árbol traqueobronquial , la nariz, el pabellón auricular (anatomía) y la epiglotis , los pacientes presentan niveles séricos normales de calcio y fosfato. [7]
Al ser un trastorno genético autosómico extremadamente raro, el diagnóstico diferencial sólo ha dado lugar a varios casos desde 1972. El diagnóstico inicial se presta a anomalías faciales que incluyen frente inclinada, hipoplasia maxilar, depresión del puente nasal , boca ancha, maloclusión dental y mentón hundido. [4] La electroencefalografía (EEG), la tomografía computarizada (TC) y el examen esquelético son además necesarios para un diagnóstico seguro. Comúnmente, la calcificación difusa del cartílago y el braquitelefalangismo se identifican mediante radiación X (rayos X), mientras que la estenosis de la arteria pulmonar periférica, la pérdida de audición, la facies dismórfica y el retraso mental se confirman con confianza mediante las técnicas de diagnóstico antes mencionadas. [7]
El diagnóstico suele confirmarse por varias anomalías de origen esquelético. Existe un orden secuencial de hallazgos, según Cormode et al., que se inician con una calcificación anormal del cartílago y posteriormente con un braquitelefalangismo. [8] La singularidad de la braquitelefalangia en el SK da como resultado un ensanchamiento y acortamiento distintivo de las falanges distales primera a cuarta , mientras que el hueso de la quinta falange distal no se ve afectado. [9] La radiografía también revela varias anomalías esqueléticas, incluida la hipoplasia facial que resulta en un subdesarrollo del puente nasal con una disminución notable de las alas nasales . Además de los rasgos faciales distinguibles, los pacientes generalmente presentan una estatura más baja que la media y un leve retraso general en el desarrollo. [ cita necesaria ]
Muchos efectos comunes que comparten similitud con la condrodisplasia punctata provienen de un origen cartilaginoso. La radiografía revela una extensa calcificación cartilaginosa difusa . La angiografía pulmonar y la radiografía de tejidos blandos a menudo demuestran una osificación cartilaginosa significativa en la tráquea y la laringe , con centros pericondrales y endocondrales significativamente osificados en el cartílago transformado. [10] La osificación cartilaginosa difusa anormal suele ser más pronunciada en las aurículas y el cartílago de la tráquea y la laringe, mientras que la estenosis pulmonar periférica es frecuentemente común en el SK. En padres consanguíneos de niños con SK, uno suele ser fenotípicamente normal, mientras que el otro es positivo para estenosis pulmonar. Quizás como resultado de una calcificación laringotraqueal difusa, los pacientes a menudo presentan infección respiratoria recurrente, otitis media y sinusitis . [11]
Además de la calcificación cartilaginosa anormal difusa en los sistemas pulmonar y wiktótico, los pacientes desarrollan una calcificación arterial significativa en todo el cuerpo. [12] Dicha calcificación es concomitante con diversas enfermedades, incluidas diabetes , aterosclerosis y disfunción renal , mientras que los pacientes con uso de anticoagulantes orales tienen una importante calcificación de la válvula aórtica y la arteria coronaria . [12] [13] Aunque no es distintivo del SK, el análisis del ecocardiograma ha revelado hipertrofia ventricular derecha que resulta en hipertensión arterial pulmonar grave en varios casos. [14]
El síndrome de Keutel es un trastorno autosómico recesivo causado por una nueva mutación de pérdida de función en el gen de la proteína Gla de la matriz (MGP). La proteína MGP reside en la matriz extracelular y está implicada en la inhibición de la calcificación mediante la represión de la proteína morfogenética ósea 2 (BMP2). Las mutaciones que resultan en la pérdida del sitio de empalme del donante de consenso en las uniones del exón 2- intrón 2 dan como resultado una calcificación difusa significativa del cartílago de los tejidos blandos. [14] En los ratones knockout para MGP se presenta una calcificación cartilaginosa difusa extensa, que se manifiesta en el reemplazo de la media vascular con una matriz cartilaginosa similar a los condrocitos y, en última instancia, en la muerte prematura. [15] Por el contrario, la sobreexpresión de MGP extracelular suprime eficazmente la calcificación en los condrocitos, lo que sugiere que la MGP puede funcionar inhibiendo la calcificación pasiva en los tejidos blandos. [16] La evidencia reciente sugiere que la MGP es una proteína dependiente de la vitamina K sintetizada por condrocitos y células del músculo liso vascular , donde potencia la inhibición de la calcificación cartilaginosa y arterial. Por lo tanto, una posible deficiencia de vitamina K, a través de una deficiencia nutricional o el uso de derivados de cumarina , dejaría a la MGP sin carboxilar e inactiva, disminuyendo así la función biológica. [17] [18] La calcificación arterial resultante de la inactivación de la MGP tiene un pronóstico adverso, y se observa comúnmente en pacientes con diabetes , aterosclerosis y disfunción renal . [ cita necesaria ]
El tratamiento es sintomático y a menudo aborda los indicadores asociados con la estenosis de la arteria pulmonar periférica. La calcificación laringotraqueal que produce disnea y respiración forzada se puede tratar con broncodilatadores, incluidos los agonistas β2 de acción corta y prolongada, y varios anticolinérgicos . [ cita necesaria ]
El pronóstico es bueno, aunque la esperanza de vida depende de la gravedad y la extensión de la calcificación pulmonar y arterial difusa. [ cita necesaria ]
El síndrome de Keutel fue descrito por primera vez por el cardiólogo pediátrico Jürgen Keutel [5] y sus colegas en 1972 en Göttingen , Alemania.
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