El síndrome de Donohue (también conocido como leprechaunismo ) es un trastorno genético extremadamente raro y grave . El leprechaunismo deriva su nombre de los rasgos élficos característicos (pequeña estatura, ojos saltones, labios gruesos y fosas nasales respingadas) que exhiben los individuos afectados. La enfermedad es causada por una mutación en el gen INSR , que contiene la información genética para la formación de receptores de insulina . [2] Como resultado, las personas afectadas tienen un número reducido de receptores de insulina o un receptor de insulina con una funcionalidad muy deteriorada. La falta y el deterioro de la funcionalidad del receptor de insulina conduce a una incapacidad para regular los niveles de glucosa en sangre a través de una resistencia severa a la insulina. En última instancia, esto conducirá a un desarrollo afectado de tejidos y órganos en todo el cuerpo. Además de las anomalías físicas, el leprechaunismo también se caracteriza por anomalías del sistema endocrino que pueden provocar afecciones como hiperglucemia (niveles altos de glucosa en sangre), hipoglucemia (niveles bajos de glucosa en sangre), hiperinsuemia (niveles altos de insulina en sangre) y el agrandamiento de ciertos órganos sexuales como el pene en los hombres y el clítoris en las mujeres.
Los rasgos faciales indicativos del síndrome de Donohue incluyen orejas protuberantes y de implantación baja , fosas nasales ensanchadas , boca inusualmente grande, labios gruesos y ojos muy espaciados. Las características físicas incluyen retraso en el crecimiento (incluso durante la gestación ), falta de tejido adiposo subcutáneo, atrofia muscular, hirsutismo (crecimiento excesivo del vello corporal) y displasia (malformación de las uñas). [3] Además, una condición conocida como acantosis nigricans está presente en los individuos afectados. En la acantosis nigricans, las zonas de piel se oscurecen y se espesan para adquirir una apariencia aterciopelada. Las características específicas de género también incluyen agrandamiento del clítoris y los senos , así como quistes ováricos en las mujeres afectadas y agrandamiento del pene en los hombres afectados. [3] En el Journal of Pediatric Medicine, Donohue y Uchida describieron hermanas afectadas cuyo crecimiento parecía haber terminado en el séptimo mes de gestación, ambas nacieron vivas pero murieron antes de los cuatro meses de edad. [4] La muerte muy temprana (o el aborto espontáneo) es típica, aunque las personas afectadas a veces viven más de una década. [4]
Las anomalías relacionadas con el sistema endocrino como resultado del mal funcionamiento del receptor de insulina incluyen resistencia a la insulina, hipoglucemia e hiperglucemia (dependiendo de si el individuo ha comido o no) e hiperinsulemia.
También se conoce una forma mucho más leve de la enfermedad, en la que hay cierta resistencia a la insulina pero crecimiento y distribución de grasa subcutánea normales. [5] Es causada por una mutación menos grave del mismo gen.
El síndrome de Donohue es un trastorno genético autosómico recesivo . Las mutaciones responsables del trastorno se encuentran en el cromosoma 19 del brazo corto (19p13.2) dentro de la secuencia codificante del gen INSR ( receptor de insulina ) provocando la producción de moléculas receptoras inactivas. [1] Hay varias mutaciones que pueden ser responsables de la enfermedad, ya que cualquier mutación que afecte gravemente la funcionalidad del receptor de insulina tendrá efectos similares. El gen INSR abarca más de ciento veinte mil pares de bases , que contienen veintidós exones que codifican una proteína que consta de 1382 aminoácidos . [6] Algunos de los intrones pueden o no estar separados según el tipo de célula. [7]
Las mutaciones conocidas en el gen que pueden causar el síndrome de Donohue incluyen una mutación sin sentido que resultó en la terminación temprana de la proteína, una mutación de adición o eliminación que resultó en un cambio de marco , [8] una mutación única sin sentido [4] y en la forma más leve. mencionado anteriormente, un cambio de codón único que alteró la isoleucina a metionina en la proteína receptora. [4] Algunas mutaciones en el gen resultan en diabetes resistente a la insulina sin síndrome de Donohue. [4]
Debido a que las mutaciones en el gen son extremadamente raras, la mayoría de los casos resultan de apareamientos consanguíneos , por ejemplo, entre primos. [4] Sin embargo, la mutación exacta no tiene por qué ser la misma. La enfermedad puede ser causada por la herencia de dos alelos mutantes diferentes, uno de cada padre, en cuyo caso el paciente es un heterocigoto compuesto . [9]
Un individuo heterocigoto (es decir, uno que es portador de la enfermedad y que tiene sólo un alelo normal para el receptor de insulina) no se verá afectado. Dos padres heterocigotos tienen, en teoría, una probabilidad entre cuatro de tener un hijo con la enfermedad, y dos tercios de sus hijos no afectados serán portadores. Sin embargo, debido a que el aborto espontáneo suele producirse cuando el feto tiene la enfermedad, en realidad la proporción de niños nacidos vivos con el síndrome de Donohue será inferior al 25%. [4]
Es posible realizar una prueba genética para identificar a los portadores, pero debido a que es muy raro, generalmente no se hace a menos que haya motivos para sospechar que el individuo que se realiza la prueba es portador, por ejemplo, si tiene un hermano o un primo afectado. Como se esperaba de una enfermedad genética que puede ser causada por muchas mutaciones diferentes, no se limita a un grupo étnico específico y se ha observado en personas de diversas razas. [ cita necesaria ]
La causa de la enfermedad es la falta de un receptor de insulina completamente funcional, que tiene un profundo efecto durante el desarrollo fetal y posteriormente. En un caso, se descubrió (mediante cultivo de células pancreáticas) que el receptor producido por el alelo mutante es sólo aproximadamente un 15% tan eficaz como el receptor normal. [4] Las células beta del páncreas , que producen y almacenan insulina y la liberan según sea necesario, suelen ser muy grandes o numerosas. [4]
La función de la insulina en el organismo es facilitar la entrada de glucosa al interior de la célula. Una vez que la insulina se une a los receptores de insulina en la superficie celular, los receptores de insulina enviarán una señal que finalmente hará que la proteína transportadora de glucosa GLUT4 se adhiera a la membrana celular. Además, una vez que la insulina se une a los receptores de insulina, también iniciará varias cascadas de señalización que promoverán el crecimiento y la diferenciación celular, la síntesis de proteínas, la síntesis de glucosa y la inhibición de la gluconeogénesis a través de varias vías metabólicas. Por lo tanto, un receptor de insulina que funcione mal no podría iniciar correctamente las cascadas de señalización para los procesos celulares antes mencionados. Muchos de los problemas asociados al síndrome de Donohue pueden deberse a que el receptor de insulina se une al factor de crecimiento similar a la insulina , regulando el crecimiento del embrión, además de su conocido papel en la regulación del azúcar en sangre. [10]
Hay algunas formas de diagnosticar el síndrome de Donohue. Debido a la naturaleza del trastorno, el síndrome de Donohue se puede diagnosticar genéticamente, sintomáticamente o ambos. Debido a que el síndrome de Donohue es un trastorno genético, se pueden realizar pruebas genéticas para diagnosticar la enfermedad. Estas pruebas genéticas incluyen pruebas de diagnóstico , pruebas de portador , pruebas predictivas y presintomáticas, así como pruebas forenses. Prenatalmente, se puede realizar una amniocentesis para determinar si el niño tendrá síndrome de Donohue. [2] Además, el trastorno se puede diagnosticar mediante pruebas de laboratorio para medir los niveles de insulina en sangre y los receptores de insulina defectuosos.
Si bien actualmente no existe cura para el síndrome de Donohue, los tratamientos para quienes padecen la enfermedad se adaptan específicamente a los síntomas presentes en cada individuo. Es frecuente que un equipo de profesionales médicos se reúna para tratar a un paciente con esta afección en su ámbito específico de práctica, como pediatría, endocrinología y dermatología. [3] El tratamiento a menudo abordará disfunciones específicas del paciente, como defectos de la piel, desequilibrios hormonales y la progresión normal del crecimiento infantil. [ cita necesaria ]
El pronóstico es bastante nefasto, siendo habitual la muerte prematura. [1] De hecho, la mayoría de los pacientes mueren en el primer año, excepto en las formas más leves de la enfermedad, pero se sabe que pocos han vivido más. [4] La variación no es sorprendente dada la diversidad de mutaciones que causan la enfermedad.
El síndrome de Donohue es un trastorno extremadamente raro que ocurre en uno de cada millón de nacimientos en todo el mundo. Se han reportado varias docenas de casos en la comunidad médica, y en los casos reportados del trastorno, se ha descubierto que las mujeres tienen el doble de probabilidades de padecerlo que los hombres. [ cita necesaria ]
El síndrome de Donohue fue identificado por primera vez en 1948 por el patólogo canadiense William L. Donohue (1906-1985). [11] El nombre leprechaunismo ha sido abandonado en gran medida debido a que algunos padres de pacientes lo perciben como insultante. [4]
El Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas del Riñón patrocinó un estudio clínico de fase 2 en 2001 que analizaría la eficacia de la leptina para tratar la resistencia grave a la insulina. En el estudio, dos niños con resistencia severa a la insulina de 11 y 13 años conocieron un defecto conocido en el receptor de insulina. El objetivo del estudio era ver si la leptina podía superar los defectos del receptor de insulina iniciando moléculas en la cascada de señales de insulina. [12] Si bien hasta la fecha aún no se han informado resultados, la dirección en la que se dirige este ensayo clínico es prometedora.