El sistema de grupo sanguíneo Rh es un sistema de grupo sanguíneo humano . Contiene proteínas en la superficie de los glóbulos rojos. Después del sistema del grupo sanguíneo ABO , es el que tiene más probabilidades de estar involucrado en reacciones transfusionales. El sistema del grupo sanguíneo Rh constaba de 49 antígenos de grupo sanguíneo definidos [1] en 2005. En 2023, [actualizar]hay más de 50 antígenos, entre los cuales los cinco antígenos D, C, c, E y e son los más importantes. No hay antígeno d. El estado Rh(D) de un individuo normalmente se describe con un sufijo positivo (+) o negativo (-) después del tipo ABO (p. ej., alguien que es A+ tiene el antígeno A y el antígeno Rh(D), mientras que alguien que es A − tiene el antígeno A pero carece del antígeno Rh(D). Los términos factor Rh , Rh positivo y Rh negativo se refieren únicamente al antígeno Rh(D). Los anticuerpos contra los antígenos Rh pueden participar en reacciones de transfusión hemolíticas y los anticuerpos contra los antígenos Rh (D) y Rh confieren un riesgo significativo de enfermedad hemolítica del recién nacido .
El sistema del grupo sanguíneo Rh tiene dos conjuntos de nomenclaturas: uno desarrollado por Ronald Fisher y RR Race , el otro porSalchicha . Ambos sistemas reflejaban teorías alternativas de la herencia. El sistema Fisher-Race, que se utiliza más comúnmente en la actualidad, utiliza la nomenclatura CDE. Este sistema se basó en la teoría de que un gen separado controla el producto de cada antígeno correspondiente (por ejemplo, un "gen D" produce el antígeno D, etc.). Sin embargo, el gen d era hipotético, no real.
El sistema Wiener utilizó la nomenclatura Rh-Hr. Este sistema se basó en la teoría de que había un gen en un solo locus en cada una de las dos copias del cromosoma 1, cada una de las cuales contribuía a la producción de múltiples antígenos. En esta teoría, se supone que un gen R 1 da origen a los "factores sanguíneos" Rh 0 , rh′ y rh'' (correspondientes a la nomenclatura moderna de los antígenos D, C y E) y el gen r produce hr. ′ y hr″ (correspondiente a la nomenclatura moderna de los antígenos c y e). [3]
Las notaciones de las dos teorías se utilizan indistintamente en los bancos de sangre (p. ej., Rho(D) significa RhD positivo). La notación de Wiener es más compleja y engorrosa para el uso rutinario. Debido a que es más sencilla de explicar, la teoría de Fisher-Race se ha utilizado más ampliamente. [ cita necesaria ]
Las pruebas de ADN han demostrado que ambos son parcialmente correctos: de hecho, hay dos genes vinculados, el gen RHD que produce una especificidad inmune única (anti-D) y el gen RHCE con especificidades múltiples (anti-C, anti-c, anti- E, anti-e). Por lo tanto, se ha demostrado que el postulado de Wiener de que un gen podría tener múltiples especificidades (algo a lo que muchos no dieron crédito originalmente) es correcto. Por otro lado, la teoría de Wiener de que hay un solo gen ha demostrado ser incorrecta, al igual que la teoría de Fisher-Race de que hay tres genes, en lugar de dos. La notación CDE utilizada en la nomenclatura de Fisher-Race a veces se reorganiza a DCE para representar con mayor precisión la ubicación conjunta de las codificaciones C y E en el gen RhCE y para facilitar la interpretación. [ cita necesaria ]
Las proteínas que transportan los antígenos Rh son proteínas transmembrana , cuya estructura sugiere que son canales iónicos . [4] Los antígenos principales son D, C, E, c y e, que están codificados por dos loci genéticos adyacentes, el gen RHD que codifica la proteína RhD con el antígeno D (y variantes) [5] y el gen RHCE que codifica la proteína RhCE con los antígenos C, E, cye (y variantes). [6] No existe antígeno d. La "d" minúscula indica la ausencia del antígeno D (el gen generalmente está eliminado o no es funcional). [ cita necesaria ]
Los fenotipos Rh se identifican fácilmente mediante la presencia o ausencia de antígenos de superficie Rh. Como se puede observar en la siguiente tabla, la mayoría de los fenotipos Rh pueden ser producidos por varios genotipos Rh diferentes . El genotipo exacto de cualquier individuo sólo puede identificarse mediante análisis de ADN. En cuanto al tratamiento del paciente, normalmente sólo el fenotipo tiene importancia clínica para garantizar que el paciente no esté expuesto a un antígeno contra el que probablemente desarrolle anticuerpos. Se puede especular sobre un genotipo probable, basándose en las distribuciones estadísticas de genotipos en el lugar de origen del paciente. [ cita necesaria ]
R 0 (cDe o Dce) es hoy el más común en África. Por lo tanto, en los primeros análisis de grupos sanguíneos a menudo se suponía que el alelo era típico de las poblaciones del continente; particularmente en áreas debajo del Sahara. Ottensooser et al. (1963) sugirieron que las frecuencias altas de R 0 eran probablemente características de los antiguos judíos de Judea , que habían emigrado de Egipto antes de su dispersión por la cuenca mediterránea y Europa [7] basándose en los altos porcentajes de R 0 entre los judíos sefardíes y asquenazíes comparados. a las poblaciones nativas europeas y al relativo aislamiento genético de los Ashkenazim. Sin embargo, estudios más recientes han encontrado frecuencias R 0 tan bajas como 24,3% entre algunos grupos de habla afroasiática en el Cuerno de África, [8] así como frecuencias R 0 más altas entre algunos otros hablantes afroasiáticos en el norte de África (37,3%) [ 9] y entre algunos palestinos del Levante (30,4%). [10] Por el contrario, con una frecuencia del 47,2% de la población del País Vasco que tiene falta del antígeno D, estas personas presentan la mayor frecuencia del fenotipo Rh negativo. [11]
• Cifras extraídas de un estudio realizado en 1948 sobre una muestra de 2000 personas en el Reino Unido. [12]
Los anticuerpos Rh son anticuerpos de inmunoglobulina G (IgG) que se adquieren mediante la exposición a sangre Rh positiva (generalmente mediante embarazo o transfusión de productos sanguíneos). El antígeno D es el más inmunogénico de todos los antígenos no ABO. Aproximadamente el 80% de las personas D-negativas y expuestas a una sola unidad D-positiva producirán un anticuerpo anti-D. El porcentaje de aloinmunización se reduce significativamente en pacientes que se están desangrando activamente . [14]
Todos los anticuerpos Rh, excepto el D, muestran dosis (el anticuerpo reacciona más fuertemente con los glóbulos rojos homocigotos para un antígeno que con las células heterocigotas para el antígeno (EE reacción más fuerte frente a Ee)).
Si se detecta anti-E, se debe sospechar fuertemente la presencia de anti-c (debido a la herencia genética combinada). Por lo tanto, es común seleccionar sangre c-negativa y E-negativa para pacientes transfundidos que tienen un anti-E y carecen del antígeno c (en general, un paciente no producirá anticuerpos contra sus propios antígenos). El anti-c es una causa común de reacciones transfusionales hemolíticas tardías. [15]
La condición hemolítica ocurre cuando existe una incompatibilidad entre los tipos de sangre de la madre y el feto. También existe una posible incompatibilidad si la madre es Rh negativa y el padre es positivo. Cuando la madre concibe por primera vez, con un hijo positivo, se vuelve extremadamente sensible. Cuando se detecta alguna incompatibilidad cuando concibe por segunda vez en menos de dos años, la madre suele recibir una inyección a las 28 semanas de gestación y al nacer para evitar el desarrollo de anticuerpos contra el feto. Si no se administra, el bebé estará muerto y deberá ser abortado. Estos términos no indican qué incompatibilidad antígeno-anticuerpo específica está implicada. El trastorno en el feto debido a la incompatibilidad Rh D se conoce como eritroblastosis fetal .
Cuando la afección es causada por la incompatibilidad antígeno-anticuerpo Rh D, se denomina enfermedad hemolítica Rh D del recién nacido o enfermedad Rh. En este caso, la sensibilización a los antígenos Rh D (generalmente mediante transfusión feto-materna durante el embarazo) puede conducir a la producción de anticuerpos IgG anti-D maternos que pueden atravesar la placenta . Esto es de particular importancia para las mujeres D negativas en edad fértil o menor, porque cualquier embarazo posterior puede verse afectado por la enfermedad hemolítica Rh D del recién nacido si el bebé es D positivo. La gran mayoría de la enfermedad Rh se puede prevenir en la atención prenatal moderna mediante inyecciones de anticuerpos IgG anti-D ( inmunoglobulina Rho(D) ). La incidencia de la enfermedad Rh está matemáticamente relacionada con la frecuencia de individuos D negativos en una población, por lo que la enfermedad Rh es rara en las poblaciones antiguas de África y la mitad oriental de Asia, y en los pueblos indígenas de Oceanía y América, pero más común en otros grupos genéticos, especialmente en los europeos occidentales, pero también en otros euroasiáticos occidentales y, en menor grado, en los siberianos nativos, así como en aquellos de raza mixta con una descendencia significativa o dominante de aquellos (por ejemplo, la gran mayoría de los latinoamericanos). y asiáticos centrales).
La enfermedad Rh solo ocurre en fetos humanos; sin embargo, se puede observar una enfermedad similar llamada isoeritrolisis neonatal (NI) en especies animales recién nacidas: caballos, mulas, cerdos, gatos, ganado vacuno y perros. Lo que diferencia entre la enfermedad Rh y la NI es la patogénesis de la hemólisis entre fetos humanos y especies animales. En las madres humanas, los anticuerpos maternos se forman a partir de la sensibilización de antígenos extraños de los glóbulos rojos del feto que pasan a través de la placenta, lo que provoca hemólisis antes del nacimiento; sin embargo, en otros animales, estos anticuerpos maternos no pasan a través de la placenta sino a través del calostro . El animal recién nacido no tiene NI, pero pronto desarrolla anemia hemolítica después de la ingestión inicial del calostro de su madre, que contiene anticuerpos que pueden absorberse a través de los intestinos del recién nacido y que son incompatibles con su antígeno de glóbulos rojos. Después de 48 horas de nacimiento, se le puede permitir al recién nacido amamantar a su madre, ya que sus anticuerpos ya no pueden absorberse a través de los intestinos del recién nacido. Debido a que los animales recién nacidos más activos consumen la mayor cantidad de calostro, pueden ser los más afectados por la incompatibilidad sanguínea entre antígenos y anticuerpos. [dieciséis]
Según un estudio exhaustivo, la frecuencia mundial de tipos sanguíneos Rh positivo y Rh negativo es aproximadamente del 94% y el 6%, respectivamente. El mismo estudio concluyó que la proporción de población con grupo sanguíneo Rh negativo disminuirá aún más en el futuro debido principalmente al bajo crecimiento demográfico en Europa . [17] La frecuencia de los tipos de sangre del factor Rh y el gen del alelo RhD neg difiere en varias poblaciones. [ cita necesaria ]
El antígeno D se hereda como un gen ( RHD ) (en el brazo corto del primer cromosoma , p36.13–p34.3) con varios alelos. Por lo general, las personas Rhesus positivas tienen un gen RHD intacto, mientras que las personas negativas carecen del gen (o tienen mutaciones en él). Sin embargo, hay excepciones: por ejemplo, los japoneses y los africanos negros pueden tener un gen intacto que no se expresa o sólo en niveles muy bajos. [27] El gen codifica la proteína RhD en la membrana de los glóbulos rojos. Los individuos D- que carecen de un gen RHD funcional no producen el antígeno D y pueden ser inmunizados con sangre D+. [ cita necesaria ]
El antígeno D es un rasgo dominante. Si ambos padres de un niño son Rh negativos, el niño definitivamente será Rh negativo . De lo contrario, el niño puede ser Rh positivo o Rh negativo, según los genotipos específicos de los padres. [28]
Los epítopos de los siguientes 4 antígenos Rh más comunes, C, c, E y e, se expresan en la proteína RhCE muy similar que está genéticamente codificada en el gen RHCE , que también se encuentra en el cromosoma 1. Se ha demostrado que el gen RHD surgió por duplicación del gen RHCE durante la evolución de los primates. Los ratones tienen un solo gen RH. [29]
El gen RHAG, responsable de codificar la glicoproteína asociada a Rh (RhAG), se encuentra en el cromosoma 6a.
Los polipéptidos producidos a partir de los genes RHD y RHCE forman un complejo en la membrana de los glóbulos rojos con la glicoproteína asociada a Rh. [15]
Sobre la base de la homología estructural, se ha propuesto que el producto del gen RHD, la proteína RhD, es una proteína de transporte de membrana de especificidad incierta (CO 2 o NH 3 ) y función fisiológica desconocida. [30] [31] La estructura tridimensional de la proteína RHCG relacionada y el análisis bioquímico del complejo proteico RhD indican que la proteína RhD es una de las tres subunidades de un transportador de amoníaco . [32] [33] Tres estudios recientes [34] [35] [36] han informado un efecto protector del fenotipo RhD positivo, especialmente la heterocigosidad RhD , contra el efecto negativo de la toxoplasmosis latente sobre el rendimiento psicomotor en sujetos infectados. Los sujetos RhD negativos en comparación con los RhD positivos sin títulos anamnésicos de anticuerpos anti- Toxoplasma tienen tiempos de reacción más cortos en pruebas de tiempos de reacción simples. Y a la inversa, los sujetos RhD negativos con títulos anamnésicos (es decir, con toxoplasmosis latente) exhibieron tiempos de reacción mucho más prolongados que sus homólogos RhD positivos. Los datos publicados sugirieron que sólo la protección de los heterocigotos RhD positivos era de naturaleza a largo plazo; la protección de los homocigotos RhD positivos disminuyó con la duración de la infección, mientras que el rendimiento de los homocigotos RhD negativos disminuyó inmediatamente después de la infección. El cambio general en los tiempos de reacción fue siempre mayor en el grupo RhD negativo que en el grupo RhD positivo. [ cita necesaria ]
Las proteínas similares al Rh se pueden encontrar incluso en especies distintas de los vertebrados (que tienen glóbulos rojos ): gusanos, bacterias y algas. Todas estas proteínas Rh tienen la misma función bioquímica de transportar CO 2 , diferenciándose ligeramente en sus secuencias de aminoácidos. La familia Rh en su conjunto está relacionada con los transportadores de amoníaco (Amt). En los gusanos C. elegans , la alteración del gen Rh1 provoca defectos de crecimiento en niveles elevados de CO 2 . El alga Chlamydomonas reinhardtii no crece rápidamente si se desactiva su gen Rh. Aunque la evidencia in vitro muestra que el complejo Rh es capaz de mover amoníaco, su alteración no causa defectos de crecimiento bajo niveles de amoníaco modificados. [37] [38]
Durante mucho tiempo, el origen del polimorfismo RHD fue un enigma evolutivo. [39] [40] [41] Antes de la llegada de la medicina moderna, los portadores del alelo más raro (por ejemplo, mujeres RhD negativas en una población de RhD positivas o hombres RhD positivos en una población de RhD negativas) estaban en desventaja. ya que algunos de sus hijos (niños RhD positivos nacidos de madres RhD negativas preinmunizadas) tenían un mayor riesgo de muerte fetal o neonatal o deterioro de la salud debido a una enfermedad hemolítica. [ cita necesaria ]
Dejando a un lado la selección natural, la región RHD-RHCE está estructuralmente predispuesta a muchas mutaciones observadas en humanos, ya que el par surgió por duplicación de genes y sigue siendo lo suficientemente similar como para que se produzca un cruce desigual . [29] Además del caso en el que se elimina D, el cruce también puede producir un solo gen que mezcla exones tanto de RHD como de RHCE , formando la mayoría de los tipos D parciales. [42] : 323
En las pruebas serológicas, la sangre D positiva se identifica fácilmente. Las unidades que son D negativas a menudo se vuelven a analizar para descartar una reacción más débil. Anteriormente se denominaba D u , pero ha sido sustituido. [42] : 322 Por definición, el fenotipo D débil se caracteriza por una reacción negativa con el reactivo anti-D en el centrifugado inmediato (IS), una reacción negativa después de una incubación a 37 °C y una reacción positiva en la fase de anti-globulina humana (AHG). El fenotipo D débil puede ocurrir de varias maneras. En algunos casos, este fenotipo se produce debido a una proteína de superficie alterada que es más común en personas de ascendencia europea. También se produce una forma hereditaria, como resultado de una forma debilitada del gen R0. D débil también puede ocurrir como "C en trans", por lo que un gen C está presente en el cromosoma opuesto a un gen D (como en la combinación R0r' o "Dce/dCe"). La prueba es difícil, ya que el uso de diferentes reactivos anti-D, especialmente los reactivos policlonales más antiguos, puede dar resultados diferentes.
La implicación práctica de esto es que las personas con este subfenotipo tendrán un producto etiquetado como "D positivo" cuando donen sangre. Cuando reciben sangre, a veces se clasifican como "D negativo", aunque esto es objeto de cierto debate. La mayoría de los pacientes "D débil" pueden recibir sangre "D positiva" sin complicaciones. [42] : 323 Sin embargo, es importante identificar correctamente aquellos que deben considerarse D+ o D−. Esto es importante, ya que la mayoría de los bancos de sangre tienen un suministro limitado de sangre "D negativa" y la transfusión correcta es clínicamente relevante. En este sentido, la genotipificación de los grupos sanguíneos ha simplificado mucho la detección de las distintas variantes en el sistema del grupo sanguíneo Rh.
Es importante diferenciar la D débil (debido a una diferencia cuantitativa en el antígeno D) de la D parcial (debido a una diferencia cualitativa en el antígeno D). En pocas palabras, el fenotipo D débil se debe a una cantidad reducida de antígenos D en un glóbulo rojo. Por el contrario, el fenotipo D parcial se debe a una alteración en los epítopos D. Así, en la D parcial, el número de antígenos D no se reduce pero sí se altera la estructura de la proteína. Estos individuos, si están aloinmunizados contra D, pueden producir un anticuerpo anti-D. Por lo tanto, los pacientes con D parcial que donan sangre deben etiquetarse como D positivos pero, si reciben sangre, deben etiquetarse como D negativos y recibir unidades D negativas. [15]
En el pasado, la D parcial se llamaba "mosaico D" o "variante D". Los diferentes fenotipos D parciales están definidos por diferentes epítopos D en la superficie exterior de la membrana de los glóbulos rojos. Se han descrito más de 30 fenotipos D parciales diferentes. [15]
Los individuos Rh nulos no tienen antígenos Rh (ni Rh ni RhAG) en sus glóbulos rojos. [43] Esta rara condición [43] ha sido llamada "Sangre Dorada". [44] Como consecuencia de la ausencia del antígeno Rh, los glóbulos rojos Rh nulos también carecen de LW y Fy5 y muestran una expresión débil de los antígenos S, sy U.
Los glóbulos rojos que carecen de proteínas Rh/RhAG tienen anomalías estructurales (como estomatocitosis ) y defectos de la membrana celular que pueden provocar anemia hemolítica . [15] [43]
La primera sangre Rh nula se descubrió en una mujer aborigen australiana en 1961. [45] Se ha informado que solo 43 personas en todo el mundo lo tienen. Sólo se han reportado nueve donantes activos. [44] Sus propiedades lo hacen atractivo en numerosas aplicaciones médicas, pero la escasez encarece su transporte y adquisición. [46]
Hasta 2023, se han descrito más de 50 antígenos en el sistema del grupo Rh; entre los aquí descritos, los antígenos D, C, c, E y e son los más importantes. Los demás se encuentran con mucha menos frecuencia o rara vez son clínicamente significativos. A cada uno se le asigna un número, aunque el número más alto asignado (CEVF o RH61 según la terminología ISBT ) no es un reflejo exacto de los antígenos encontrados, ya que muchos (por ejemplo, Rh38) se han combinado, reasignado a otros grupos o eliminado de otro modo. [42] : 324
Algunos de los otros "antígenos" Rh son f ("ce", RH6), Ce (RH7), C w (RH8), C x (RH9), V (RH10), E w (RH11), G (RH12). , Alquitrán (RH40), VS (RH20), D w (RH23) y CE (RH22). Algunos de estos grupos, incluidos f, Ce y CE, describen la agrupación de algunos grupos existentes. Otros, como V, describen un epítopo creado por alguna otra mutación en los genes RHD y RHCE . V en particular es causado por una mutación en RHCE . [47]
El término "Rh" era originalmente una abreviatura de "factor Rhesus". Fue descubierto en 1939 por Karl Landsteiner y Alexander S. Wiener , quienes, en ese momento, creían que se trataba de un antígeno similar encontrado en los glóbulos rojos del macaco rhesus . Posteriormente se descubrió que el factor humano no es idéntico al factor del mono rhesus, pero para entonces, el "grupo Rhesus" y términos similares ya eran de uso generalizado en todo el mundo. Por lo tanto, a pesar de que es un nombre inapropiado, el término sobrevive (p. ej., sistema de grupo sanguíneo rhesus y los términos obsoletos factor rhesus , rhesus positivo y rhesus negativo ; los tres en realidad se refieren específicamente y sólo al factor Rh D y, por lo tanto, son engañosos). cuando no está modificado). La práctica contemporánea es utilizar "Rh" como término técnico en lugar de "Rhesus" (por ejemplo, "Grupo Rh", "factores Rh", "Rh D", etc.).
La importancia de su descubrimiento no fue evidente de inmediato y no se comprendió hasta 1940, después de los descubrimientos posteriores de Philip Levine y Rufus Stetson. [48] El suero que condujo al descubrimiento se produjo inmunizando conejos con glóbulos rojos de un macaco rhesus . El antígeno que indujo esta inmunización fue designado por ellos como factor Rh para indicar que se había utilizado sangre rhesus para la producción del suero. [49]
En 1939, Phillip Levine y Rufus Stetson publicaron en un primer informe de caso las consecuencias clínicas del factor Rh no reconocido , la reacción transfusional hemolítica y la enfermedad hemolítica del recién nacido en su forma más grave. [50] Se reconoció que el suero de la mujer denunciada aglutinaba con glóbulos rojos de alrededor del 80% de las personas, aunque los grupos sanguíneos entonces conocidos, en particular el ABO , coincidían. No se le dio ningún nombre a esta aglutinina cuando se describió. En 1940, Landsteiner y Wiener hicieron la conexión con su descubrimiento anterior, informando de un suero que también reaccionaba con aproximadamente el 85% de diferentes glóbulos rojos humanos. [51]
En 1941, Grupo O: una paciente en Irvington, Nueva Jersey , EE. UU., dio a luz a un bebé normal [ se necesita aclaración ] en 1931; A este embarazo le siguió un largo período de esterilidad. El segundo embarazo (abril de 1941) dio como resultado un bebé con ictericia gravis . [52] En mayo de 1941, estuvo disponible el tercer suero anti-Rh (MS) del Grupo O. [52]
Debido a las similitudes serológicas, más tarde también se utilizó el 'factor Rh' para los antígenos y el anti-Rh para los anticuerpos encontrados en humanos como los descritos previamente por Levine y Stetson. Aunque las diferencias entre estos dos sueros ya se mostraron en 1942 y se demostraron claramente en 1963, el término "Rh", ya ampliamente utilizado, se mantuvo para los anticuerpos humanos clínicamente descritos que son diferentes de los relacionados con el mono rhesus. Este factor real que se encuentra en el macaco rhesus fue clasificado en el sistema de antígenos Landsteiner-Weiner (antígeno LW, anticuerpo anti-LW) en honor a sus descubridores. [53] [54]
Se reconoció que el factor Rh era sólo uno más en un sistema de diversos antígenos. Basándose en diferentes modelos de herencia genética, se desarrollaron dos terminologías diferentes; ambos todavía están en uso.
Pronto se comprendió la importancia clínica de este antígeno D altamente inmunizante (es decir, el factor Rh). Algunas piedras angulares fueron reconocer su importancia para la transfusión de sangre (incluidas pruebas de diagnóstico confiables), la enfermedad hemolítica del recién nacido (incluida la exanguinotransfusión ) y, muy importante, su prevención mediante detección y profilaxis .
El descubrimiento de ADN fetal libre de células en la circulación materna por Holzgrieve et al. condujo a la genotipificación no invasiva de los genes Rh fetales en muchos países.