Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens.
La proteína 1 de unión a X-box , también conocida como XBP1 , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen XBP1 . [5] [6] El gen XBP1 está ubicado en el cromosoma 22, mientras que se ha identificado y localizado un pseudogén estrechamente relacionado en el cromosoma 5 . [7] La proteína XBP1 es un factor de transcripción que regula la expresión de genes importantes para el correcto funcionamiento del sistema inmunológico y en la respuesta celular al estrés. [8]
Descubrimiento
La proteína de unión a X-box 1 (XBP1) es un factor de transcripción que contiene un dominio bZIP . Se identificó por primera vez por su capacidad para unirse a Xbox, un elemento transcripcional conservado en el promotor del antígeno leucocitario humano (HLA) DR alfa . [6]
Función
Regulación del gen MHC clase II
La expresión de esta proteína es necesaria para la transcripción de un subconjunto de genes principales de histocompatibilidad de clase II . [9] Además, XBP1 se heterodimeriza con otros factores de transcripción bZIP como c-fos . [9]
La expresión de XBP1 está controlada por la citocina IL-4 y el anticuerpo IGHM . [10] XBP1 a su vez controla la expresión de IL-6 que promueve el crecimiento de células plasmáticas y de inmunoglobulinas en los linfocitos B. [10]
Diferenciación de células plasmáticas
XBP1 también es esencial para la diferenciación de las células plasmáticas (un tipo de célula inmunitaria secretora de anticuerpos). [10] Esta diferenciación requiere no solo la expresión de XBP1 sino también la expresión de la isoforma empalmada de XBP1. XBP1 regula la diferenciación de las células plasmáticas independientemente de sus funciones conocidas en la respuesta al estrés del retículo endoplásmico (ver más abajo). [11] Sin una expresión normal de XBP1, dos genes importantes relacionados con la diferenciación de células plasmáticas, IRF4 y Blimp1, están mal regulados, y las células plasmáticas que carecen de XBP1 no logran colonizar sus nichos de larga vida en la médula ósea ni mantener la secreción de anticuerpos. [11]
Diferenciación de eosinófilos
Se requiere XBP1 para la diferenciación de eosinófilos . Los eosinófilos que carecen de XBP1 presentan defectos en las proteínas granulares. [12]
Angiogénesis
XBP1 actúa para regular la proliferación de células endoteliales a través de vías de factores de crecimiento, [13] lo que lleva a la angiogénesis . Además, XBP1 protege las células endoteliales del estrés oxidativo al interactuar con HDAC3 . [14]
Replica viral
Esta proteína también ha sido identificada como un factor de transcripción celular que se une a un potenciador en el promotor del virus linfotrópico T humano 1 . [15] La generación de XBP1 durante la diferenciación de las células plasmáticas también parece ser la señal para la reactivación a partir de la latencia del herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi y del virus de Epstein Barr .
Respuesta al estrés del retículo endoplásmico.
XBP1 es parte de la respuesta al estrés del retículo endoplásmico (RE), la respuesta de proteína desplegada (UPR). [10] Las condiciones que exceden la capacidad del ER provocan estrés en el ER y desencadenan la respuesta de la proteína desplegada (UPR). Como resultado, GRP78 se libera de IRE1 para favorecer el plegamiento de proteínas. [16] IRE1 oligomeriza y activa su dominio ribonucleasa mediante auto (auto) fosforilación . El IRE1 activado cataliza la escisión de un intrón no convencional de 26 nucleótidos del ARNm de XBP1u expresado de forma ubicua, de una manera mecánicamente similar al empalme previo al ARNt. La eliminación de este intrón provoca un cambio de marco en la secuencia codificante de XBP1, lo que da como resultado la traducción de una isoforma XBP-1s de 376 aminoácidos y 40 kDa en lugar de la isoforma XBP1u de 261 aminoácidos y 33 kDa. Además, la relación XBP1u/XBP1s (relación XBP1 sin empalmar/XBP1 empalmada) se correlaciona con el nivel de expresión de las proteínas expresadas para adaptar la capacidad de plegamiento del RE a los requisitos respectivos. [17]
Significación clínica
Las anomalías en XBP1 provocan un mayor estrés en el RE y, posteriormente, provocan una mayor susceptibilidad a procesos inflamatorios que pueden contribuir a la enfermedad de Alzheimer . [18] En el colon , las anomalías de XBP1 se han relacionado con la enfermedad de Crohn . [19]
Se ha examinado un polimorfismo de un solo nucleótido , C116G, en la región promotora de XBP1 en busca de posibles asociaciones con rasgos de personalidad . No se encontró ninguno. [20]
Interacciones
Se ha demostrado que XBP1 interactúa con el receptor alfa de estrógeno . [21]
Ver también
Referencias
- ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000100219 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000020484 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Entrez Gene: XBP1 proteína de unión a X-box 1".
- ^ ab Liou HC, Boothby MR, Finn PW, Davidon R, Nabavi N, Zeleznik-Le NJ, Ting JP, Glimcher LH (marzo de 1990). "Un nuevo miembro de la clase de proteínas cremallera de leucina que se une al promotor HLA DR alfa". Ciencia . 247 (4950): 1581–4. Código bibliográfico : 1990 Ciencia... 247.1581L. doi : 10.1126/ciencia.2321018. PMID 2321018.
- ^ Liou HC, Eddy R, Shows T, Lisowska-Grospierre B, Griscelli C, Doyle C, Mannhalter J, Eibl M, Glimcher LH (1991). "Una proteína de unión al ADN del promotor alfa HLA-DR se expresa de forma ubicua y se asigna a los cromosomas humanos 22 y 5". Inmunogenética . 34 (5): 286–92. doi :10.1007/BF00211992. PMID 1718857. S2CID 2939108.
- ^ Yoshida H, Nadanaka S, Sato R, Mori K (2006). "XBP1 es fundamental para proteger las células del estrés del retículo endoplásmico: evidencia de células de ovario de hámster chino deficientes en proteasa del sitio 2". Estructura y función celular . 31 (2): 117–25. doi : 10.1247/csf.06016 . PMID 17110785.
- ^ ab Ono SJ, Liou HC, Davidon R, Strominger JL, Glimcher LH (mayo de 1991). "La proteína 1 de unión a X-box humana es necesaria para la transcripción de un subconjunto de genes principales de histocompatibilidad humanos de clase II y forma un heterodímero con c-fos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 88 (10): 4309–12. Código bibliográfico : 1991PNAS...88.4309O. doi : 10.1073/pnas.88.10.4309 . PMC 51648 . PMID 1903538.
- ^ abcd Iwakoshi NN, Lee AH, Vallabhajosyula P, Otipoby KL, Rajewsky K, Glimcher LH (abril de 2003). "La diferenciación de las células plasmáticas y la respuesta de la proteína desplegada se cruzan en el factor de transcripción XBP-1". Inmunología de la naturaleza . 4 (4): 321–9. doi :10.1038/ni907. PMID 12612580. S2CID 20161577.
- ^ ab Hu CC, Dougan SK, McGehee AM, Love JC, Ploegh HL (junio de 2009). "XBP-1 regula la transducción de señales, los factores de transcripción y la colonización de la médula ósea en las células B" (PDF) . La Revista EMBO . 28 (11): 1624–36. doi :10.1038/emboj.2009.117. PMC 2684024 . PMID 19407814.
- ^ Bettigole SE, Lis R, Adoro S, Lee AH, Spencer LA, Weller PF, Glimcher LH (agosto de 2015). "El factor de transcripción XBP1 se requiere selectivamente para la diferenciación de eosinófilos". Inmunología de la naturaleza . 16 (8): 829–37. doi :10.1038/ni.3225. PMC 4577297 . PMID 26147683.
- ^ Zeng L, Xiao Q, Chen M, Margariti A, Martin D, Ivetic A, Xu H, Mason J, Wang W, Cockerill G, Mori K, Li JY, Chien S, Hu Y, Xu Q (abril de 2013). "El empalme de XBP1 activado por el crecimiento de células endoteliales vasculares en células endoteliales es crucial para la angiogénesis". Circulación . 127 (16): 1712–22. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.001337 . PMID 23529610.
- ^ Martin D, Li Y, Yang J, Wang G, Margariti A, Jiang Z, Yu H, Zampetaki A, Hu Y, Xu Q, Zeng L (octubre de 2014). "La proteína 1 de unión a X-box no empalmada (XBP1) protege las células endoteliales del estrés oxidativo mediante la interacción con la histona desacetilasa 3". La Revista de Química Biológica . 289 (44): 30625–34. doi : 10.1074/jbc.M114.571984 . PMC 4215241 . PMID 25190803.
- ^ Ku, Carolina del Sur (2008). "XBP-1, una nueva proteína de unión fiscal del virus linfotrópico T humano tipo 1 (HTLV-1), activa la transcripción basal y activada por impuestos del HTLV-1". J Virol . 82 (9): 4343–53. doi :10.1128/JVI.02054-07. PMC 2293026 . PMID 18287238.
- ^ Kaufman RJ (mayo de 1999). "Señalización de estrés desde la luz del retículo endoplásmico: coordinación de controles transcripcionales y traduccionales de genes". Genes y desarrollo . 13 (10): 1211–33. doi : 10.1101/gad.13.10.1211 . PMID 10346810.
- ^ Kober L, Zehe C, Bode J (octubre de 2012). "Desarrollo de un novedoso sistema de selección basado en estrés ER para el aislamiento de clones altamente productivos". Biotecnología y Bioingeniería . 109 (10): 2599–611. doi : 10.1002/bit.24527. PMID 22510960. S2CID 25858120.
- ^ Casas-Tinto S, Zhang Y, Sánchez-García J, Gómez-Velázquez M, Rincón-Limas DE, Fernández-Funez P (junio de 2011). "El factor de estrés del RE XBP1 previene la neurotoxicidad de la beta amiloide". Genética Molecular Humana . 20 (11): 2144–60. doi :10.1093/hmg/ddr100. PMC 3090193 . PMID 21389082.
- ^ Kaser A, Lee AH, Franke A, Glickman JN, Zeissig S, Tilg H, Nieuwenhuis EE, Higgins DE, Schreiber S, Glimcher LH, Blumberg RS (septiembre de 2008). "XBP1 vincula el estrés del RE con la inflamación intestinal y confiere riesgo genético de enfermedad inflamatoria intestinal humana". Celúla . 134 (5): 743–56. doi :10.1016/j.cell.2008.07.021. PMC 2586148 . PMID 18775308.
- ^ Kusumi I, Masui T, Kakiuchi C, Suzuki K, Akimoto T, Hashimoto R, Kunugi H, Kato T, Koyama T (diciembre de 2005). "Relación entre el genotipo XBP1 y los rasgos de personalidad evaluados por TCI y NEO-FFI". Cartas de Neurociencia . 391 (1–2): 7–10. doi :10.1016/j.neulet.2005.08.023. hdl : 2115/8420 . PMID 16154272. S2CID 505223.
- ^ Ding L, Yan J, Zhu J, Zhong H, Lu Q, Wang Z, Huang C, Ye Q (septiembre de 2003). "Activación independiente del ligando del receptor de estrógeno alfa por XBP-1". Investigación de ácidos nucleicos . 31 (18): 5266–74. doi :10.1093/nar/gkg731. PMC 203316 . PMID 12954762.