Resolución cinética

Método de separación de enantiómeros en una mezcla racémica por velocidad de reacción.

En química orgánica , la resolución cinética es un medio para diferenciar dos enantiómeros en una mezcla racémica . En la resolución cinética, dos enantiómeros reaccionan con diferentes velocidades de reacción en una reacción química con un catalizador o reactivo quiral , lo que da como resultado una muestra enantioenriquecida del enantiómero menos reactivo. ^[1] A diferencia de la resolución quiral , la resolución cinética no se basa en diferentes propiedades físicas de los productos diastereoméricos, sino más bien en las diferentes propiedades químicas de los materiales de partida racémicos. El exceso enantiomérico (ee) del material de partida sin reaccionar aumenta continuamente a medida que se forma más producto, alcanzando el 100% justo antes de que se complete la reacción. La resolución cinética depende de las diferencias en la reactividad entre enantiómeros o complejos enantioméricos.

La resolución cinética se puede utilizar para la preparación de moléculas quirales en síntesis orgánica . Las reacciones de resolución cinética que utilizan catalizadores y reactivos puramente sintéticos son mucho menos comunes que el uso de resolución cinética enzimática en su aplicación a la síntesis orgánica, aunque en los últimos 30 años se han desarrollado varias técnicas sintéticas útiles. ^[2]

Historia

La primera resolución cinética reportada fue lograda por Louis Pasteur . Después de hacer reaccionar tartrato de amonio racémico acuoso con un moho de Penicillium glaucum, volvió a aislar el tartrato restante y descubrió que era levógiro . ^[3] Los microorganismos quirales presentes en el moho catalizaron selectivamente la metabolización del ( R , R )-tartrato, dejando un exceso de ( S , S )-tartrato.

La resolución cinética por medios sintéticos fue reportada por primera vez por Marckwald y McKenzie en 1899 en la esterificación del ácido mandélico racémico con (-)- mentol ópticamente activo . Con un exceso de ácido racémico presente, observaron que la formación del éster derivado del ácido (+)- mandélico era más rápida que la formación del éster del ácido (-)-mandélico. Se observó que el ácido sin reaccionar tenía un ligero exceso de ácido (-)-mandélico, y más tarde se demostró que el éster producía ácido (+)-mandélico tras la saponificación. La importancia de esta observación fue que, en teoría, si se hubiera utilizado medio equivalente de (-)-mentol, se podría haber preparado una muestra altamente enantioenriquecida de ácido (-)-mandélico. Esta observación condujo a la resolución cinética exitosa de otros ácidos quirales, el comienzo del uso de la resolución cinética en química orgánica. ^{[4] [5]}

Teoría

La resolución cinética es un método posible para diferenciar irreversiblemente un par de enantiómeros debido a energías de activación (potencialmente) diferentes. Si bien ambos enantiómeros están en el mismo nivel de energía libre de Gibbs por definición, y los productos de la reacción con ambos enantiómeros también están en niveles iguales, la energía del estado de transición, o energía del estado de transición, puede diferir. En la imagen a continuación, el enantiómero R tiene un valor más bajo y, por lo tanto, reaccionaría más rápido que el enantiómero S. ${\displaystyle \Delta G^{\ddagger }}$ ${\displaystyle \Delta G^{\ddagger }}$

La resolución cinética ideal es aquella en la que sólo reacciona un enantiómero, es decir k _R >>k _S . La selectividad (es ) de una resolución cinética está relacionada con las constantes de velocidad de la reacción de los enantiómeros R y S, k _R y k _S respectivamente, por s=k _R /k _S , para k _R >k _S. Esta selectividad también puede denominarse velocidades relativas de reacción . Esto se puede escribir en términos de la diferencia de energía libre entre los estados de transición de alta y baja energía . ^[6] ${\displaystyle \Delta \Delta G^{\ddagger }}$

${\displaystyle s={\frac {k_{R}}{k_{S}}}=e^{\Delta \Delta G^{\ddagger }/RT}}$

La selectividad también se puede expresar en términos de ee del material de partida recuperado y de conversión (c), si se supone una cinética de primer orden (en sustrato). Si se supone que el enantiómero S del racemato del material de partida se recuperará en exceso, es posible expresar las concentraciones (fracciones molares) de los enantiómeros S y R como

${\displaystyle [S]={\frac {(1+ee)(1-c)}{2}}}$

${\displaystyle [R]={\frac {(1-ee)(1-c)}{2}}}$

donde ee es el ee del material de partida. Tenga en cuenta que para c = 0, que significa el comienzo de la reacción, donde estos significan las concentraciones iniciales de los enantiómeros. Luego, para el agente de resolución quiral estequiométrico B*, ${\displaystyle S_{0}=R_{0}={\frac {1}{2}}}$

${\displaystyle {\frac {d[S]}{dt}}=-k_{S}[S][B^{*}]\implies \log[S]=-k_{S}[B^{*}]t+\log S_{0}}$

Tenga en cuenta que, si el agente de resolución es estequiométrico y aquiral, con un catalizador quiral, el término [B*] no aparece. De todos modos, con una expresión similar para R, podemos expresar s como

${\displaystyle s={\frac {k_{R}}{k_{S}}}={\frac {\log[R]-\log R_{0}}{\log[S]-\log S_{0}}}={\frac {\log[(1-c)(1-ee)]+\log {\frac {1}{2}}-\log R_{0}}{\log[(1-c)(1+ee)]+\log {\frac {1}{2}}-\log S_{0}}}={\frac {\log[(1-c)(1-ee)]}{\log[(1-c)(1+ee)]}}}$

Si deseamos expresar esto en términos del exceso enantiomérico del producto, ee", debemos hacer uso del hecho de que, para los productos R' y S' de R y S, respectivamente

${\displaystyle ee''={\frac {[R']-[S']}{[R']+[S']}}={\frac {ee(1-c)}{c}}\implies ee=ee''{\frac {c}{1-c}}}$

Desde aquí vemos que

${\displaystyle 1-ee={\frac {1-c-cee''}{1-c}}}$

${\displaystyle 1+ee={\frac {1-c+cee''}{1-c}}}$

que nos da

${\displaystyle (1-c)(1-ee)=1-c(1+ee'')}$

${\displaystyle (1-c)(1+ee)=1-c(1-ee'')}$

que, cuando lo reemplazamos en nuestra expresión para s derivada anteriormente, obtenemos

${\displaystyle s={\frac {\log[1-c(1+ee'')]}{\log[1-c(1-ee'')]}}}$

La conversión ( c ) y el factor ( s ) de selectividad se pueden expresar en términos de excesos enantioméricos del material de partida y del producto (ee y ee'', respectivamente):

${\displaystyle c={\frac {ee}{ee+ee''}}\implies s={\frac {\log[(ee''-ee\cdot ee'')/(ee+ee'')]}{\log[(ee''+ee\cdot ee'')/(ee+ee'')]}}}$

Además, las expresiones para cy ee se pueden parametrizar para dar expresiones explícitas para C y ee en términos de t. Primero, resolviendo explícitamente [S] y [R] como funciones de t se obtiene

${\displaystyle {\frac {d[S]}{dt}}=-k_{S}[S]\implies S={\frac {1}{2}}e^{-k_{S}t}}$

que, conectado a expresiones para ee y c, da

${\displaystyle ee={\frac {[S]-[R]}{[S]+[R]}}={\frac {e^{-k_{S}t}-e^{-k_{R}t}}{e^{-k_{S}t}+e^{-k_{R}t}}}}$

${\displaystyle c=1-{\big (}[S]-[R]{\big )}=1-{\frac {e^{-k_{S}t}+e^{-k_{R}t}}{2}}}$

Sin pérdida de generalidad, podemos permitir k _S =1, lo que da k _R =s, simplificando las expresiones anteriores. De manera similar, se puede derivar una expresión para ee″ en función de t

${\displaystyle ee''={\frac {1-c}{c}}ee={\frac {e^{-t}+e^{-st}}{2-e^{-t}-e^{-st}}}\left({\frac {e^{-t}-e^{-st}}{e^{-t}+e^{-st}}}\right)}$

Por lo tanto, se pueden generar gráficas de ee y ee'' frente a c con t como parámetro y diferentes valores de s generando diferentes curvas, como se muestra a continuación.

Como puede verse, se pueden conseguir excesos enantioméricos elevados mucho más fácilmente para el material de partida que no ha reaccionado. Sin embargo, existe un equilibrio entre ee y conversión, observándose un ee más alto (del sustrato recuperado) con una conversión más alta y, por lo tanto, un rendimiento aislado más bajo. Por ejemplo, con un factor de selectividad de sólo 10, es posible un 99 % de ee con aproximadamente un 70 % de conversión, lo que da como resultado un rendimiento de aproximadamente el 30 %. Por el contrario, para obtener buenos ee y rendimiento del producto, se necesitan factores de selectividad muy altos. Por ejemplo, con un factor de selectividad de 10, ee'' por encima de aproximadamente el 80% es inalcanzable, y se obtienen valores de ee'' significativamente más bajos para conversiones más realistas. Se requiere una selectividad superior a 50 para un producto altamente enantioenriquecido, con un rendimiento razonable.

Esta es una versión simplificada de la verdadera cinética de resolución cinética. La suposición de que la reacción es de primer orden en el sustrato es limitante, y es posible que la dependencia del sustrato dependa de la conversión, lo que da como resultado un panorama mucho más complicado. Como resultado, un enfoque común es medir e informar solo los rendimientos y los ee, ya que la fórmula para k _rel solo se aplica a una resolución cinética idealizada. Es sencillo considerar la formación de un complejo inicial sustrato-catalizador, que podría anular la cinética de primer orden. Sin embargo, las conclusiones generales extraídas siguen siendo útiles para comprender el efecto de la selectividad y la conversión sobre el ee.

Sentido práctico

Con la llegada de la catálisis asimétrica , es necesario considerar la viabilidad de utilizar la resolución cinética para la preparación de productos enantiopuros. Incluso para un producto que se puede obtener a través de una ruta catalítica asimétrica o de base auxiliar, el racemato puede ser significativamente menos costoso que el material enantiopuro, lo que resulta en una mayor rentabilidad incluso con la "pérdida" inherente del 50% del material. Se han propuesto las siguientes como condiciones necesarias para una resolución cinética práctica: ^[6]

• racemato y catalizador económicos
• no es posible una ruta de resolución clásica , enantioselectiva o de grupo quiral apropiada
• La resolución se produce de forma selectiva con cargas bajas de catalizador.
• La separación del material de partida y del producto es fácil.

Hasta la fecha, se han desarrollado varios catalizadores para la resolución cinética que satisfacen la mayoría, si no todos, los criterios anteriores, lo que los hace muy prácticos para su uso en síntesis orgánica. Las siguientes secciones analizarán una serie de ejemplos clave.

Reacciones que utilizan reactivos sintéticos.

Reacciones de acilación

Catalizador DMAP (-) quiral plano de Fu para la resolución cinética de alcoholes secundarios

Gregory Fu y sus colegas han desarrollado una metodología que utiliza un análogo de DMAP quiral para lograr una excelente resolución cinética de alcoholes secundarios. ^[7] Los estudios iniciales que utilizaron éter como disolvente, cargas bajas de catalizador (2 % en moles), anhídrido acético como agente acilante y trietilamina a temperatura ambiente dieron selectividades que oscilaban entre 14 y 52, correspondientes a ee del producto alcohólico recuperado como altas. como 99,2%. ^[8] Sin embargo, el análisis de disolventes demostró que el uso de alcohol terc-amílico aumentaba tanto la reactividad como la selectividad. ^[9]

Con el sustrato de referencia 1-feniletanol, esto correspondió al 99 % ee del alcohol sin reaccionar con una conversión del 55 % cuando se ejecutó a 0 °C. Este sistema demostró ser adecuado para la resolución de varios arilalquilcarbinoles, con selectividades tan altas como 95 y cargas de catalizador bajas del 1%, como se muestra a continuación utilizando el enantiómero (-) del catalizador. Esto dio como resultado alcoholes altamente enantioenriquecidos con conversiones muy bajas, dando también excelentes rendimientos. Además, las altas selectividades dan como resultado productos acilados altamente enantioenriquecidos, con una muestra de alcohol acilado del 90% ee para o-tolilmetilcarbinol, con s=71.

Además, Fu informó de la primera acilación altamente selectiva de dioles racémicos (así como desimetrización de mesodioles). Con una carga de catalizador baja del 1%, se recuperó diol enantioenriquecido con un 98% de ee y un 43% de rendimiento, con el diacetato con un 39% de rendimiento y un 99% de ee. El resto del material se recuperó como una mezcla de monoacetato.

El catalizador DMAP quiral plano también demostró ser eficaz para resolver cinéticamente alcoholes propargílicos . ^[10] En este caso, sin embargo, se encontró que las selectividades eran más altas sin ninguna base presente. Cuando se ejecuta con 1% en moles del catalizador a 0 °C, se pueden alcanzar selectividades de hasta 20. Las limitaciones de este método incluyen el requisito de una funcionalidad insaturada, como carbonilo o alquenos, en la posición alquinilo remota. A continuación se muestran los alcoholes resueltos utilizando el enantiómero (+) del catalizador DMAP.

Fu también mostró la capacidad de su catalizador quiral DMAP para resolver alcoholes alílicos . ^[11] La selectividad efectiva dependía de la presencia de un sustituyente geminal o cis en el grupo portador de alcohol, con la notable excepción de un alcohol transfenílico que exhibió la selectividad más alta. Usando 1-2,5% en moles del enantiómero (+) del catalizador DMAP, se resolvieron los alcoholes mostrados a continuación en presencia de trietilamina.

Catalizador (-)-PPY* de Fu (izquierda) y nuevo agente acilante (derecha)

Si bien el catalizador análogo DMAP de Fu funcionó excepcionalmente bien para resolver cinéticamente alcoholes racémicos, no tuvo éxito en su uso para la resolución cinética de aminas. Se desarrolló un catalizador similar, PPY*, que, en uso con un nuevo agente acilante, permitió la acilación exitosa de aminas por resolución cinética. Con 10% molar de (-)-PPY* en cloroformo a –50 °C, se observaron selectividades de buenas a muy buenas en la acilación de aminas, como se muestra a continuación. ^[12] Se desarrolló un protocolo similar para la resolución cinética de indolinas. ^[13]

Epoxidaciones y dihidroxilaciones.

La epoxidación Sharpless , desarrollada por K. Barry Sharpless en 1980, ^[14] se ha utilizado para la resolución cinética de una mezcla racémica de alcoholes alílicos. ^{[15] [16]} Si bien es extremadamente eficaz para resolver varios alcoholes alílicos, este método tiene varios inconvenientes. Los tiempos de reacción pueden durar hasta 6 días y el catalizador no es reciclable. Sin embargo, la resolución cinética de epoxidación asimétrica de Sharpless sigue siendo una de las resoluciones cinéticas sintéticas más efectivas hasta la fecha. Se pueden utilizar varios tartratos diferentes para el catalizador; A continuación se muestra un esquema representativo utilizando tartrato de diisopropilo . Este método ha tenido un uso general en varios alcoholes alílicos secundarios. ^[17]

La dihidroxilación asimétrica Sharpless también se ha utilizado como método para la resolución cinética. ^{[18] [19]} Sin embargo, este método no se usa ampliamente, ya que la misma resolución se puede lograr de diferentes maneras que son más económicas. Además, se ha demostrado que la epoxidación de Shi afecta la resolución cinética de una selección limitada de olefinas. ^[20] Este método tampoco se utiliza ampliamente, pero es de interés mecanicista.

Aberturas de epóxido

Catalizador de (R,R) (salen)-Cr de Jacobsen para la resolución cinética de epóxidos terminales mediante la formación de azidas

Si bien las epoxidaciones enantioselectivas se han logrado con éxito utilizando la epoxidación Sharpless, la epoxidación Shi y la epoxidación Jacobsen , ninguno de estos métodos permite la síntesis asimétrica eficiente de epóxidos terminales, que son componentes básicos quirales clave. Debido al bajo costo de la mayoría de los epóxidos terminales racémicos y su incapacidad para someterse generalmente a una resolución clásica, una resolución cinética efectiva de los epóxidos terminales serviría como una metodología sintética muy importante. En 1996, Jacobsen y sus colaboradores desarrollaron una metodología para la resolución cinética de epóxidos mediante apertura de anillo nucleofílico con ataque de un anión azida. Se muestra el catalizador (R,R). ^[21] El catalizador podría efectivamente, con cargas tan bajas como 0,5% molar, abrir enantioselectivamente el epóxido en la posición terminal, produciendo material de partida de epóxido enantioenriquecido y alcoholes 1,2-azido. Los rendimientos son casi cuantitativos y los ee fueron excelentes (≥95% en casi todos los casos). Los 1,2-azido alcoholes se pueden hidrogenar para dar 1,2-amino alcoholes, como se muestra a continuación.

Catalizador de (R,R) (salen)-Cr de Jacobsen para la resolución cinética hidrolítica de epóxidos terminales

En 1997, el grupo de Jacobsen publicó una metodología que mejoraba su trabajo anterior, permitiendo el uso de agua como nucleófilo en la apertura del epóxido. Utilizando un catalizador casi idéntico, se observaron ee superiores al 98% tanto para el material de partida recuperado como el epóxido y el producto 1,2-diol. En el siguiente ejemplo, la resolución cinética hidrolítica (HKR) se llevó a cabo en una escala de 58 gramos, lo que dio como resultado 26 g (44 %) del epóxido enantiorriquecido en >99 % de ee y 38 g (50 %) del diol en 98 %. ee. ^[22]

Se examinaron una multitud de otros sustratos, con rendimientos del epóxido recuperado que oscilaron entre 36 y 48 % para >99 % de ee. La resolución cinética hidrolítica de Jacobsen se puede utilizar junto con la epoxidación de Jacobsen para producir epóxidos enantiopuros a partir de ciertas olefinas, como se muestra a continuación. La primera epoxidación produce un epóxido ligeramente enantioenriquecido y la resolución cinética posterior produce esencialmente un único enantiómero. La ventaja de este enfoque es la capacidad de reducir la cantidad de escisión hidrolítica necesaria para lograr una alta enantioselectividad, lo que permite rendimientos generales de hasta aproximadamente el 90 %, basado en la olefina. ^[23]

En última instancia, las resoluciones cinéticas de apertura del epóxido de Jacobsen producen una alta pureza enantiomérica en el epóxido y el producto, en condiciones sin disolvente o con bajo contenido de disolvente, y han sido aplicables a gran escala. La metodología Jacobsen para HKR en particular es extremadamente atractiva ya que puede llevarse a cabo a una escala de varias toneladas y utiliza agua como nucleófilo, lo que da como resultado procesos industriales extremadamente rentables. A pesar de sus impresionantes logros, HKR se ha aplicado generalmente a la resolución de epóxidos terminales simples con un estereocentro. Muy recientemente, DA Devalankar et al. informaron un protocolo elegante que involucra un HKR co-catalizado con dos estereocentros de epóxidos terminales racémicos que llevan sustituyentes de unión C-C adyacentes. ^[24]

Oxidaciones

Catalizador de Noyori (S,S) para la hidrogenación por transferencia/resolución cinética de alcoholes secundarios.

Ryōji Noyori y sus colegas han desarrollado una metodología para la resolución cinética de alcoholes secundarios bencílicos y alílicos mediante hidrogenación por transferencia. El complejo de rutenio cataliza la oxidación del enantiómero más reactivo de la acetona , produciendo un alcohol enantiopuro sin reaccionar, una cetona oxidada e isopropanol. En el ejemplo ilustrado a continuación, la exposición de 1-feniletanol al enantiómero (S,S) del catalizador en presencia de acetona da como resultado un rendimiento del 51 % de 94 % de ee (R)-1-feniletanol, junto con un 49 % de acetofenona. e isopropanol como subproducto. ^[25]

Esta metodología es esencialmente lo contrario de la hidrogenación de cetonas por transferencia asimétrica de Noyori, ^[26] que produce alcoholes enantioenriquecidos mediante reducción. Esto limita el atractivo del método de resolución cinética, ya que existe un método similar para lograr los mismos productos sin perder la mitad del material. Por lo tanto, la resolución cinética sólo se llevaría a cabo en un caso en el que el alcohol racémico fuera al menos la mitad del precio de la cetona o fuera significativamente más fácil de acceder.

Catalizador de Uemura e Hidai para hidrogenación por transferencia/resolución cinética de alcoholes secundarios.

Además, Uemura e Hidai han desarrollado un catalizador de rutenio para la oxidación con resolución cinética de alcoholes bencílicos, produciendo alcoholes altamente enantioenriquecidos con buenos rendimientos. ^[27] El complejo puede, como el catalizador de Noyori, afectar la hidrogenación por transferencia entre una cetona y un isopropanol para dar un alcohol enantioenriquecido, así como afectar la resolución cinética de un alcohol racémico, dando alcohol enantiopuro (>99% ee) y cetona oxidada, con acetona. como subproducto. Es muy eficaz para reducir las cetonas enantioselectivamente, dando la mayoría de los alcoholes bencílicos en >99% ee y puede resolver varios alcoholes bencílicos racémicos para dar altos rendimientos (hasta 49%) de enantiómeros individuales, como se muestra a continuación. Este método tiene las mismas desventajas que la resolución cinética de Noyori, es decir, que también se puede acceder a los alcoholes mediante la reducción de las cetonas de forma enantioselectiva. Además, sólo se ha informado de un enantiómero del catalizador.

Hidrogenación

Catalizador (R) -BINAP Ru de Noyori para la resolución cinética hidrogenativa de alcoholes alílicos

Noyori también ha demostrado la resolución cinética de los alcoholes alílicos mediante hidrogenación asimétrica de la olefina. ^[28] Utilizando el complejo Ru[BINAP], la hidrogenación selectiva puede dar altos ee del alcohol insaturado además del alcohol hidrogenado, como se muestra a continuación. Así, una segunda hidrogenación del alcohol alílico enantioenriquecido restante dará muestras enantioméricamente puras de ambos enantiómeros del alcohol saturado. Noyori ha resuelto una serie de alcoholes alílicos con rendimientos de buenos a excelentes y ee de buenos a excelentes (hasta >99%).

Metátesis de cierre de anillo

Catalizador de Hoveyda y Schrock para la resolución cinética de la metátesis de cierre de anillos

Hoveyda y Schrock han desarrollado un catalizador para la resolución cinética de metátesis de cierre de anillo de alcoholes dienil alílicos. ^[29] El catalizador de alquilideno de molibdeno cataliza selectivamente un enantiómero para realizar una metátesis de cierre de anillo, lo que da como resultado un alcohol enantiopuro y un anillo cerrado enantiopuro, como se muestra a continuación. El catalizador es más eficaz para resolver 1,6-dienos. Sin embargo, ligeros cambios estructurales en el sustrato, como el aumento de la distancia entre alquenos a 1,7, a veces pueden requerir el uso de un catalizador diferente, lo que reduce la eficacia de este método.

Reacciones enzimáticas

Acilaciones

Al igual que con los procedimientos de resolución cinética sintética, las resoluciones cinéticas de acilación enzimática han tenido la aplicación más amplia en un contexto sintético. Especialmente importante ha sido el uso de la resolución cinética enzimática para preparar aminoácidos de manera eficiente y económica. A escala comercial, la metodología de Degussa que emplea acilasas es capaz de resolver numerosos aminoácidos naturales y no naturales. Las mezclas racémicas se pueden preparar mediante síntesis de Strecker , y el uso de acilasa de riñón porcino (para sustratos de cadena lineal) o una enzima del moho Aspergillus oryzae (para sustratos de cadena lateral ramificada) puede producir eficazmente aminoácidos enantioenriquecidos en alto (85- 90%) rendimientos. El material de partida que no ha reaccionado se puede racemizar in situ, lo que convierte a esta resolución en una resolución cinética dinámica. ^[30]

Además, las lipasas se utilizan ampliamente para la resolución cinética tanto en entornos académicos como industriales. ^{[31] [32]} Las lipasas se han utilizado para resolver alcoholes primarios, alcoholes secundarios, un número limitado de alcoholes terciarios, ácidos carboxílicos, dioles e incluso alenos quirales. La lipasa de Pseudomonas cepacia (PSL) es la más utilizada en la resolución de alcoholes primarios y se ha utilizado con acetato de vinilo como agente acilante para resolver cinéticamente los alcoholes primarios que se muestran a continuación.

Para la resolución de alcoholes secundarios, se ha empleado eficazmente la lipasa de Pseudomonas cepecia (PSL-C) para generar excelentes ee del enantiómero ( R ) del alcohol. ^[33] El uso de acetato de isopropenilo como agente acilante da como resultado acetona como subproducto, que se elimina eficazmente de la reacción utilizando tamices moleculares .

Oxidaciones y reducciones.

La levadura de panadería (BY) se ha utilizado para la resolución cinética de compuestos carbonílicos α-estereogénicos. ^{[34] [35]} La enzima reduce selectivamente un enantiómero, produciendo un alcohol y una cetona altamente enantioenriquecidos, como se muestra a continuación.

La levadura de panadería también se ha utilizado en la resolución cinética de alcoholes bencílicos secundarios por oxidación. ^[36] Si bien se han informado excelentes ee del alcohol recuperado, generalmente requieren >60% de conversión, lo que resulta en rendimientos disminuidos. La levadura de panadería también se ha utilizado en la resolución cinética mediante la reducción de β-cetoésteres. ^[37] Sin embargo, dado el éxito de la resolución de Noyori de los mismos sustratos, que se detalla más adelante en este artículo, esto no ha tenido mucha utilidad.

Resolución cinética dinámica

La resolución cinética dinámica (DKR) se produce cuando el racemato del material de partida es capaz de epimerizarse fácilmente, lo que da como resultado una mezcla de material de partida esencialmente racémico en todos los puntos durante la reacción. Entonces, el enantiómero con la barrera más baja a la activación se puede formar con, teóricamente, un rendimiento de hasta el 100%. Esto contrasta con la resolución cinética estándar, que necesariamente tiene un rendimiento máximo del 50%. Por esta razón, la resolución cinética dinámica tiene aplicaciones extremadamente prácticas para la síntesis orgánica. La dinámica observada se basa en el principio de Curtin-Hammett . La barrera a la reacción de cualquiera de los enantiómeros es necesariamente mayor que la barrera a la epimerización, lo que da como resultado un pozo cinético que contiene el racemato. Esto equivale a escribir, para k _R >k _S ,

${\displaystyle \Delta G_{rac}<\Delta G_{R}^{\ddagger }<\Delta G_{S}^{\ddagger }}$

Se han publicado varias reseñas excelentes, la más reciente en 2008, que detallan la teoría y las aplicaciones prácticas de DKR. ^{[38] [39] [40]}

Hidrogenación asimétrica de Noyori

La hidrogenación asimétrica de cetonas de Noyori es un excelente ejemplo de resolución cinética dinámica en funcionamiento. Los β-cetoésteres enantioméricos pueden sufrir epimerización , y la elección de un catalizador quiral, típicamente de la forma Ru[(R)-BINAP]X2 _, donde X es un halógeno , conduce a que uno de los enantiómeros reaccione preferentemente más rápido. La energía libre relativa para una reacción representativa se muestra a continuación. ^{[41] [42]} Como puede verse, el intermedio de epimerización tiene menor energía libre que los estados de transición para la hidrogenación, lo que resulta en una rápida racemización y altos rendimientos de un solo enantiómero del producto.

Los enantiómeros se interconvierten a través de su enol común , que es el mínimo energético situado entre los enantiómeros. La reacción mostrada produce una muestra con 93% ee del antiproducto mostrado arriba. La elección del disolvente parece tener una influencia importante en la diastereoselectividad, ya que tanto el diclorometano como el metanol muestran eficacia para ciertos sustratos. Noyori y otros también han desarrollado catalizadores más nuevos que han mejorado tanto el ee como la relación diastereomérica (dr).

(S)-SYNPHOS

Genêt y sus compañeros desarrollaron SYNPHOS , un análogo de BINAP que forma complejos de rutenio que realizan hidrogenaciones asimétricas altamente selectivas. ^[43] Se demostró que el Ru[SYNPHOS]Br ₂ enantiopuro hidrogena selectivamente α-amino-β-cetoésteres racémicos a aminoalcoholes enantiopuros, como se muestra a continuación utilizando (R)-SYNPHOS. ^[44] Los 1,2- sinaminoalcoholes se prepararon a partir de compuestos amino protegidos con benzoílo , mientras que los antiproductos se prepararon a partir de sales clorhidrato de la amina.

Modificación de acilación de Fu

Catalizador de rutenio utilizado por Fu para la racemización de alcoholes secundarios.

Recientemente, Gregory Fu y sus colegas informaron sobre una modificación de su trabajo anterior de resolución cinética para producir una resolución cinética dinámica efectiva. ^[45] Utilizando el catalizador de racemización de rutenio que se muestra a la derecha, y su catalizador DMAP quiral plano, Fu ha demostrado la resolución cinética dinámica de alcoholes secundarios con rendimientos de hasta 99 % y 93 % de ee, como se muestra a continuación. Se está trabajando para seguir desarrollando las aplicaciones del ampliamente utilizado catalizador DMAP para la resolución cinética dinámica.

Resoluciones cinéticas dinámicas enzimáticas.

Se han informado varias resoluciones cinéticas dinámicas enzimáticas. ^[46] Un excelente ejemplo que utiliza PSL resuelve eficazmente las aciloínas racémicas en presencia de trietilamina y acetato de vinilo como agente acilante. ^[47] Como se muestra a continuación, el producto se aisló con un rendimiento del 75 % y un ee del 97 %. Sin la presencia de la base, se produjo una resolución cinética regular, lo que dio como resultado un rendimiento del 45 % de producto acilado con >99 % de ee y el 53 % del material de partida en un 92 % de ee.

Otro ejemplo excelente, aunque no de alto rendimiento, es la resolución cinética de (±)-8-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina. Cuando se expone a lipasa B de Candida antarctica (CALB) en tolueno y acetato de etilo durante 3 a 24 horas, se produce una resolución cinética normal, lo que da como resultado un rendimiento del 45 % de 97 % ee del material de partida y un rendimiento del 45 % de >97 % ee de producto de amina acilada. . Sin embargo, cuando se deja agitar la reacción durante 40 a 48 horas, se recupera el material de partida racémico y >60% de >95% ee producto acilado. ^[48]

Aquí, el material de partida sin reaccionar se racemiza in situ mediante una enamina dimérica, lo que da como resultado una recuperación de más del 50 % de rendimiento del producto de amina acilada enantiopura.

Resoluciones cinéticas dinámicas quimioenzimáticas.

Se han informado varios procedimientos que aprovechan un reactivo/catalizador químico para realizar la racemización del material de partida y una enzima para reaccionar selectivamente con un enantiómero, denominadas resoluciones cinéticas dinámicas quimioenzimáticas. ^[49] Se utilizó PSL-C junto con un catalizador de rutenio (para racemización) para producir δ-hidroxilactonas enantiopuras (>95% ee). ^[50]

Catalizador de rutenio de Bäckvall para la racemización en la resolución cinética dinámica quimioenzimática de alcoholes secundarios

Más recientemente, Bäckvall ha resuelto los alcoholes secundarios con rendimientos de hasta el 99 % y ee de hasta >99 % utilizando CALB y un complejo de racemización de rutenio. ^[51]

Un segundo tipo de resolución cinética dinámica quimioenzimática implica un complejo π-alilo de un acetato alílico con paladio . Aquí, la racemización ocurre con pérdida del acetato, formando un complejo catiónico con el centro del metal de transición, como se muestra a continuación. ^[52] Se ha demostrado que el paladio facilita esta reacción, mientras que se ha demostrado que el rutenio afecta una reacción similar, que también se muestra a continuación. ^[53]

Resolución cinética paralela

En la resolución cinética paralela (PKR), una mezcla racémica reacciona para formar dos productos no enantioméricos, a menudo a través de vías de reacción completamente diferentes. Con PKR, no existe ningún compromiso entre conversión y ee, ya que los productos formados no son enantiómeros. ^{[54] [55]} Una estrategia para PKR es eliminar el enantiómero menos reactivo (hacia el catalizador quiral deseado) de la mezcla de reacción sometiéndolo a un segundo conjunto de condiciones de reacción que reaccionan preferentemente con él, idealmente con una reacción aproximadamente igual. tasa. Por tanto, ambos enantiómeros se consumen por vías diferentes a tasas iguales. Los experimentos de PKR pueden ser estereodivergentes, regiodivergentes o estructuralmente divergentes. ^[56] Uno de los PKR más eficientes reportados hasta la fecha fue realizado por Yoshito Kishi en 1998; La reducción con CBS de una cetona esteroide racémica dio como resultado una reducción estereoselectiva, produciendo dos diastereómeros de >99% ee, como se muestra a continuación. ^[57]

La PKR también se ha logrado con el uso de catalizadores enzimáticos. Utilizando el hongo Mortierella isabellina NRRL 1757, la reducción de β-cetonitrilos racémicos produce dos diastereómeros, que pueden separarse y reoxidarse para dar β-cetonitrilos altamente enantiopuros. ^[58] Sin embargo, aún no se han descubierto resoluciones cinéticas paralelas altamente útiles desde el punto de vista sintético. Se han descubierto varios procedimientos que dan rendimientos y ee aceptables, pero hay muy pocos ejemplos que proporcionen una resolución cinética paralela altamente selectiva y no simplemente reacciones algo selectivas. Por ejemplo, la resolución cinética paralela de Fu de 4-alquinales produce ciclobutanona muy enantioenriquecida con bajo rendimiento y ciclopentenona ligeramente enantioenriquecida, como se muestra a continuación. ^[59]

En teoría, la resolución cinética paralela puede dar los ee más altos de productos, ya que sólo un enantiómero da cada producto deseado. Por ejemplo, para dos reacciones complementarias, ambas con s=49, una conversión del 100% daría productos con un rendimiento del 50% y un ee del 96%. Estos mismos valores requerirían s=200 para una resolución cinética simple. Como tal, la promesa de PKR sigue atrayendo mucha atención. La reducción de Kishi CBS sigue siendo uno de los pocos ejemplos que cumplen esta promesa.

Ver también

• Portal de química

• Auxiliares quirales
• Síntesis de pool quiral
• Resolución quiral
• Síntesis enantioselectiva

Referencias

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Otras lecturas

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• Resolución cinética dinámica: un enfoque poderoso para la síntesis asimétrica. Reunión del Supergrupo Erik Alexanian 30 de marzo de 2005 Enlace
• Resolución cinética dinámica: aplicaciones prácticas en síntesis. Valerie Keller Seminario de tercer año 1 de noviembre de 2001 Enlace
• Resolución cinética. Seminario de literatura del grupo David Ebner Stoltz. Enlace del 4 de junio de 2003.
• Resoluciones cinéticas. Presentación del suroeste de UT. enlace