La remodelación de actina es un proceso bioquímico en las células . En la remodelación de las neuronas por actina , la proteína actina forma parte del proceso de cambio de forma y estructura de las espinas dendríticas . La actina G es la forma monomérica de la actina y se distribuye uniformemente por todo el axón y la dendrita . La actina F es la forma polimérica de la actina y su presencia en las espinas dendríticas está asociada con su cambio de forma y estructura. La actina juega un papel en la formación de nuevas espinas, así como en la estabilización del aumento de volumen de la columna. [1] Los cambios que provoca la actina conducen a la formación de nuevas sinapsis, así como a una mayor comunicación celular .
La remodelación de actina consiste en los cambios dinámicos en la polimerización de actina que subyacen a los cambios morfológicos en la sinapsis neural . La actina sólo es capaz de provocar todos los cambios que promueven la potenciación a largo plazo (LTP) a través de su formación de actina G a actina F. Cuando la actina F no puede formarse, se induce una depresión a largo plazo (LTD), que promueve resultados opuestos. La estimulación de la neurona que promueve la LTP provoca un mayor volumen de la columna, una mayor comunicación celular y una mayor proporción de actina F a actina G. En el entorno LTD, el volumen de la columna vertebral disminuye, la comunicación celular disminuye y hay una proporción mucho mayor de actina G a actina F.
La actina existe en dos estados en los procesos axonales y dendríticos: globular o actina G y filamentoso/filamentoso o actina F. La actina G son los componentes básicos del monómero que se ensamblan mediante interacciones débiles no covalentes para formar actina F. La actina F es un polímero helicoidal asimétrico de dos cadenas. La calidad asimétrica de la actina F permite diferentes especificidades de unión en cada extremo. Un extremo muestra una muesca y se conoce como extremo con púas, mientras que el otro se asemeja a una punta de flecha y se conoce como extremo puntiagudo.
La actina F se puede encontrar en el botón presináptico que rodea los grupos de vesículas sinápticas y actúa como andamio. [1] Además, la actina está presente en la zona activa y desempeña un papel en el movimiento de vesículas a la zona activa para la exocitosis hacia la sinapsis. La zona activa es la porción de la membrana presináptica opuesta a la densidad postsináptica a través de la hendidura sináptica. Es el sitio de acoplamiento de vesículas sinápticas y liberación de neurotransmisores. [2] Postsinápticamente, la actina F se puede encontrar en la zona de densidad postsináptica (PSDZ) y en toda la columna, cabeza y cuello. La actina G se distribuye uniformemente por todo el axón y la dendrita. [1]
El equilibrio de actina F y G está en un estado de cambio constante, lo que puede atribuirse a la actina en cinta rodante. La cinta rodante de actina es el proceso de recambio de los filamentos de actina donde la actina F se ensambla y desmonta rápidamente. Las subunidades de actina G se añaden preferentemente al extremo con púas del polímero de actina F y las unidades más antiguas se eliminan del extremo puntiagudo. La concentración de monómeros de actina G libres disminuye hasta que alcanza una concentración crítica donde la velocidad de ensamblaje y desensamblaje o la relación de actina F a G alcanza un estado estacionario.
Los estímulos que no inducen LTP provocan alteraciones en la morfología de la columna debido a cambios en la polimerización de actina. Presinápticamente, los botones axonales sufren desplazamientos submicrónicos que marcan las espinas dendríticas. [3] A nivel postsináptico, la inervación hace que las espinas dendríticas se remodelen hasta en un 30% en un período de segundos. [4] Las espinas muestran una expansión lateral que envuelve la hendidura axonal presináptica. Los cambios debidos a estímulos que no inducen LTP se disipan después de 5 minutos. [3]
La actina es necesaria para la inducción de LTP . Esta proteína permite muchos cambios tanto presinápticos como postsinápticos.
En la región presináptica, la actina permite la formación de nuevas ramas axonales que dan como resultado nuevos botones . También facilita el reclutamiento de vesículas en el botón.
De manera postsináptica, los filamentos de actina transportan los receptores AMPA a la PSDZ, al mismo tiempo que proporcionan un andamiaje para productos de plasticidad como CAMKII . [5] La actina F podría servir como etiqueta sináptica porque el espacio de andamiaje para los productos de plasticidad aumenta durante la polimerización de actina LTP. Además, el citoesqueleto de actina en el cuello de la columna compartimenta la respuesta inducida por la LTP a la columna dendrítica inervada, lo que conduce a la especificidad de la LTP. [6] La actina desempeña un papel en la formación de nuevas espinas, así como en el aumento estabilizado del volumen de la columna. [1] Todos estos cambios que provoca la actina conducen a la formación de nuevas sinapsis, así como a una mayor comunicación celular.
La estimulación de alta frecuencia que induce LTP conduce a la activación del receptor NMDA y a la entrada de calcio. Luego, las Rho GTPasas se activan para polimerizar la actina G en actina F mediante la actividad de las proteínas de unión a actina. Se observa un aumento en la relación actina F/actina G 40 segundos después del estímulo inductor de LTP. [7] El aumento de actina F polimerizada se debe al reclutamiento de monómeros de actina G y a la traducción del ARNm de actina en la dendrita. [8] El cambio inducido por el estímulo persiste durante aproximadamente 5 semanas. [9]
La actina sólo puede provocar cambios que promuevan la LTP mediante su formación en actina F. Cuando no se puede formar actina F, se induce LTD , lo que promueve resultados opuestos.
Esta figura demuestra los efectos morfológicos sobre las dendritas en entornos LTP y LTD. En LTP podemos ver un mayor volumen de columna, así como una mayor proporción de actina F a actina G. Esto demuestra el papel de la actina en la LTP, así como el aumento de la comunicación que crea la LTP. En el entorno LTD, el volumen de la columna vertebral disminuye y hay una proporción mucho mayor de actina G a actina F, lo que demuestra la importancia de las proporciones de actina F a actina G tanto en LTP como en LTD.
Las proteínas de unión a actina resultan importantes en la remodelación de actina, ya que la vía LIMK1/ADF/Cofilin facilita el desarrollo de actina F. El factor despolimerizante de actina, o ADF, normalmente desensambla la actina y dificulta la inducción de LTP. Sin embargo, la actividad sináptica favorece la activación de LIMK1 , una proteína que fosforila el complejo ADF/Cofilina en su sitio de fosforilación, Ser3, que inactiva el complejo promoviendo la formación de actina F. Si esta vía se interrumpe, la actina G no puede polimerizarse y se inhibe la LTP. Una proteína de unión a actina particular que desempeña un papel importante en la alteración de esta vía es la gelsolina . [9] Esta proteína cubre el extremo con púas de la actina F, evitando así que las subunidades de actina G se unan a la actina F y bloqueen la carrera de actina. La activación de Gelsolin no sólo bloquea la LTP, sino que también induce la LTD. En LTD, la proporción de actina F a G se desplaza hacia la actina G y conduce a una disminución en el volumen de la columna, así como a la desaparición ocasional de las espinas por completo.
Al estar asociado con cambios estructurales a largo plazo en la sinapsis y la LTP, no sorprende que la dinámica de la actina influya en el aprendizaje y la memoria. Los experimentos han demostrado que fármacos como la citocalasina C y la latrunculina A, que inhiben el ensamblaje de actina G en actina F, interrumpen tanto la adquisición como la extinción de las respuestas de miedo en ratones. [10] La alteración de la dinámica de la actina también puede afectar el aprendizaje visuoespacial. [6]
LIMK1, una proteína de unión a actina, fosforila ADF/cofilina, permitiendo la formación de actina F. [9] Las neuronas desactivadas en LIMK1 no pueden formar una matriz citoesquelética dentro de la columna dendrítica, [6] lo que tiene implicaciones interesantes para el aprendizaje. Una de las funciones principales de la actina es compartimentar la respuesta de una neurona a la estimulación, es decir, mantener las moléculas esenciales para la LTP dentro de la columna estimulada. [6] Tras la estimulación de baja frecuencia de las células knockout, es probable que estas moléculas se difundan fuera de la célula antes de que se acumule una concentración lo suficientemente significativa como para producir LTP. Sin embargo, tras la estimulación de alta frecuencia, hay una sobreabundancia de estas moléculas esenciales, que están presentes en concentraciones suficientemente altas como para producir LTP no sólo en la columna estimulada sino en las espinas adyacentes hacia las cuales se difunden como resultado de una falta de compartimentación. El resultado es un aumento general de la potenciación. [6]
En los seres humanos, muchos trastornos hereditarios caracterizados por retraso mental están relacionados con mutaciones en genes importantes para la vía de polimerización de actina. El síndrome de Williams , el X frágil , el síndrome de alcoholismo fetal y el síndrome de Patau se han relacionado con estos genes. [11] Las neuronas de personas afectadas por estos trastornos muestran una arborización dendrítica mínima y una estructura espinal poco desarrollada, similar a las neuronas en modelos animales de defectos moleculares en la polimerización de actina. [1]
