Jürgen Walther Ludwig Aschoff (25 de enero de 1913 – 12 de octubre de 1998 [1] ) fue un médico , biólogo y fisiólogo del comportamiento alemán. Junto con Erwin Bünning y Colin Pittendrigh , se le considera cofundador del campo de la cronobiología . [1]
El trabajo de Aschoff en el campo de la cronobiología introdujo ideas sobre las interacciones de la luz en los ritmos circadianos de las especies nocturnas y diurnas, tal como se resumen en las Reglas de Aschoff.
Aschoff nació en Friburgo de Brisgovia , el quinto hijo del patólogo Ludwig Aschoff (conocido por descubrir el nodo auriculoventricular o Aschoff-Tawara ) y su esposa Clara. Creció en el mundo liberal pero moralmente estricto de la academia prusiana. [1] Después del Abitur en una escuela secundaria humanística, él -según su propia declaración "careciendo de un interés específico"- estudió medicina en la Universidad de Bonn , donde se unió a la Burschenschaft (fraternidad) Alemannia Bonn. La carrera científica de Aschoff comenzó en 1938, cuando se trasladó a la Universidad de Göttingen para estudiar fisiología de la termorregulación con Hermann Rein. En 1944, recibió la venia legendi . Luego se convirtió en profesor de la Universidad de Göttingen en 1949. [2]
En 1952, su mentor, Hermann Rein, fue nombrado director del Instituto Max Planck de Investigación Médica en Heidelberg . [1] Rein llevó a Aschoff al Instituto como colaborador para estudiar los ritmos circadianos en humanos, pájaros y ratones. [1] Aschoff luego se trasladó al Instituto Max Planck de Fisiología del Comportamiento en Andechs para trabajar con Gustav Kramer , quien demostró la navegación con brújula solar compensada en el tiempo en pájaros, y Erich von Holst , quien estudió osciladores fisiológicos. [2] De 1967 a 1979, fue director del Instituto Max Planck de Fisiología del Comportamiento y profesor en Múnich . Aschoff fue miembro científico y miembro de los Kollegiums del Instituto Max Planck de Fisiología del Comportamiento, así como senador de la Sociedad Max Planck de 1972 a 1976.
Aschoff era conocido como un excelente conferenciante con una voz potente y se interesó especialmente en crear una comunidad científica y alentar a los científicos jóvenes. [2] [3] Después de su jubilación en 1983 y su regreso a Friburgo, Aschoff continuó su trabajo científico en forma de nuevas publicaciones. Jürgen Aschoff murió en 1998 a los 85 años después de una corta enfermedad, solo diez meses después de que falleciera su amada esposa, Hilde. [2]
Aschoff proporcionó una base sólida para el campo de la cronobiología a través de su investigación sobre los ritmos circadianos y el arrastre en muchos organismos diferentes, como ratas, ratones, pájaros, macacos , monos y humanos. Sus primeras investigaciones se centraron en comprender las propiedades de los ritmos circadianos y cómo estos ritmos pueden cambiar en respuesta a estímulos. Su trabajo posterior fue más aplicable a patologías, como trastornos psiquiátricos y peligros de los horarios de trabajo por turnos , que pueden resultar de la manipulación de Zeitgebers específicos . [1]
Aschoff comenzó su investigación sobre la fisiología de la termorregulación mediante la autoexperimentación. Descubrió que existía un ritmo de variación de la temperatura corporal de 24 horas. [1] Después de estos experimentos, comenzó a investigar los mecanismos básicos del ritmo circadiano. En la década de 1950, conoció y comenzó a colaborar con Erwin Bünning y Colin Pittendrigh. Aschoff comenzó a experimentar más estudiando los ritmos circadianos de pájaros y ratones en condiciones constantes. Sus resultados llevaron a la conclusión de que las oscilaciones circadianas de los procesos biológicos eran innatas y no requerían una exposición previa a un día de 24 horas para expresarse. [1]
Aschoff también aplicó estos métodos a experimentos con ritmos circadianos humanos construyendo un "búnker" subterráneo para aislar a los sujetos humanos de cualquier señal ambiental externa. A los sujetos colocados en este búnker se les permitió encender o apagar las luces de acuerdo con sus propios ritmos internos. Después de más de veinte años de seguimiento de los ciclos de sueño-vigilia, la temperatura corporal, la producción de orina y otros resultados fisiológicos y conductuales, Aschoff y su colaborador Rütger Wever concluyeron que los humanos tienen osciladores circadianos endógenos. [1] [4] Este descubrimiento se ha convertido en la base de nuestra comprensión de muchos problemas médicos como el envejecimiento , los trastornos del sueño y el desfase horario . [1]
Se cree que Colin Pittendrigh fue el primer investigador que estudió la cronobiología en la época moderna. Estudió moscas de la fruta en la década de 1950, y su discípulo, Jürgen Aschoff, estudió a seres humanos en la década de 1960. [5] En 1960, Aschoff acuñó el término Zeitgeber (del alemán "dador de tiempo" o "sincronizador") para referirse a las señales ambientales externas que sincronizan un oscilador endógeno con el ciclo ambiental. [6] Para investigar las propiedades de los osciladores endógenos naturales, Aschoff expuso organismos a condiciones constantes sin señales Zeitgeber (ya sea luz constante u oscuridad constante). Las observaciones de este artículo se formularon en las reglas fundamentales de los relojes biológicos.
Los experimentos de Aschoff realizados en 1960 demostraron que, en condiciones de luz constante, la fase de actividad se acorta en los organismos nocturnos y se alarga en los diurnos. Estas tendencias se denominaron compresión alfa y expansión alfa, respectivamente. [6] En homenaje a su mentor, Pittendrigh denominó esta observación "regla de Aschoff" en otra publicación de 1960, y la designación se mantiene hasta hoy. [7]
La regla de Aschoff está relacionada con el modelo de arrastre paramétrico, que supone cambios de fase continuos. Esto significa que los patrones de actividad se ajustan a los patrones de luz ambiental. [8] Los conceptos paramétricos y no paramétricos se refieren a la naturaleza de la acción de la luz, ya sea continua o tónica en el caso del arrastre paramétrico, o discreta o fásica en el caso del arrastre no paramétrico. Los grandes cambios de fase provocados a menudo por pulsos de luz muy breves son indicativos de efectos fásicos, mientras que los cambios en el período como resultado de diferentes intensidades de luz constantes son una prueba de la existencia de efectos tónicos. [9] Aschoff y Pittendrigh abordaron el campo con diferentes modelos de cómo se arrastran los osciladores, lo que dio como resultado diferentes modelos predictivos. [10] El modelo paramétrico de Aschoff establece que el arrastre se produce a través de cambios graduales en el reloj que se adaptan a un nuevo ciclo de luz-oscuridad. Aunque este ya no se reconoce como el único modelo objetivamente correcto en el campo, Serge Daan sugirió en 1998 que Aschoff hizo contribuciones cualitativas que proporcionan alternativas valiosas a las inconsistencias en el campo actual. [10]
A continuación se enumeran los términos relevantes para comprender la regla de Aschoff: [11] [12] [13] [14]
Las 4 reglas de Aschoff son generalidades que siguen la mayoría de los organismos diurnos y nocturnos. La base principal de la regla de Aschoff fueron las respuestas diferenciales en los períodos de funcionamiento libre a DD y LL, que luego se ampliaron a Tau=f(LL-intensidad). [15] Estas reglas proporcionan una explicación de cómo el período de funcionamiento libre (Tau 'τ') de un organismo se desvía ligeramente de un período de 24 horas. [16]
Regla 1: El período de libre funcionamiento de un organismo nocturno suele ser inferior a 24 horas. 𝜏 DD < 24. [17]
Regla 2: El período de funcionamiento libre de un organismo diurno suele ser superior a 24 horas. 𝜏 LL > 24 [17]
Regla 3: Aumentar la intensidad de una luz en LL generalmente aumentará la duración de un período de funcionamiento libre en los organismos nocturnos. [17]
Regla 4: Aumentar la intensidad de una luz en LL generalmente disminuirá la duración de un período de funcionamiento libre en organismos diurnos. [17]
Para ayudar a la comprensión, una especie nocturna como los ratones domésticos que se mantienen en un entorno constantemente oscuro exhibiría un período de carrera libre más corto que 24 horas (primera regla de Aschoff). Por el contrario, una especie diurna como un estornino que se mantiene en un entorno constantemente oscuro exhibiría un período de carrera libre más largo que 24 horas (segunda regla de Aschoff). [18]
Existen algunas excepciones a estas reglas. [15] Por ejemplo, ciertas especies de escarabajos terrestres y ardillas violan la primera regla de Aschoff al no producir los cambios previstos en sus ritmos de funcionamiento libre en respuesta a la luz constante (LL). Algunos artrópodos también parecen violar la tercera regla de Aschoff, pero no es seguro porque el historial de iluminación anterior puede causar efectos posteriores duraderos en el período circadiano y alterar el cumplimiento observado con las reglas de Aschoff. [19]
Gran parte del trabajo posterior de Aschoff se centró en pruebas con sujetos humanos. Descubrió que la ausencia de un ciclo de luz y oscuridad no impide que los seres humanos se sincronicen. Más bien, conocer la hora del día a partir de señales sociales, como los horarios regulares de las comidas, es suficiente para el sincronismo. [20] Aschoff también descubrió que diferentes salidas circadianas, como la temperatura corporal y la actividad locomotora, pueden estar sincronizadas o desincronizadas internamente según la fuerza del Zeitgeber. En la oscuridad constante, la temperatura rectal y el inicio y la duración del sueño se desincronizaron en algunos sujetos, y la temperatura rectal en el momento del inicio del sueño se correlacionó con la duración del episodio de sueño. Planteó la hipótesis de que la desincronización interna, las diferencias de fase resultantes de las diferencias de período entre dos procesos de salida circadianos, podrían estar relacionadas con muchos trastornos psiquiátricos. [21]
Algunos de los trabajos posteriores de Aschoff también integraron su interés inicial en la termorregulación con su trabajo sobre el ritmo circadiano. Encontró un ritmo circadiano en la conductancia térmica, una medida de la transferencia de calor del cuerpo. [22] La conductancia mínima en mamíferos y aves oscila con la fase circadiana, con un amplio rango de valores de conductancia. Esto permite a los animales liberar calor durante su período de actividad, cuando tienen un metabolismo basal más alto, así como conservar calor durante su período de descanso, cuando tienen un metabolismo basal más bajo. [22] En las aves, el ritmo circadiano en la conductancia resulta principalmente de las tasas circadianas de pérdida de calor por evaporación. En los mamíferos, la conductancia oscila con los ritmos circadianos en la resistencia al calor del cuerpo y la tasa de flujo sanguíneo. [22]
Continuando con sus estudios de temperatura, descubrió que una especie de mamífero puede adaptarse a un ciclo de temperatura, pero que la temperatura es un Zeitgeber débil en comparación con un ciclo de luz-oscuridad. [23]
Aschoff describió las señales de enmascaramiento como entradas que eluden al marcapasos pero que, sin embargo, conducen a la modulación de un comportamiento circadiano que también está controlado por el marcapasos. [24] El arrastre paramétrico es el arrastre que no resulta de un cambio instantáneo en la fase, tal como lo rige una curva de respuesta de fase, como en el caso de las señales de enmascaramiento. El término que Aschoff utilizó para este fenómeno es "excitación" debido a zeitgebers no fóticos. Los datos de ensayos experimentales muestran una relación entre los efectos de enmascaramiento y la fase, lo que conduce a un efecto de "desenmascaramiento" por el cual los animales arrítmicos en condiciones constantes tienen períodos de funcionamiento libre en ciclos de luz-oscuridad de alta frecuencia. Aschoff concluyó que el oscilador o reloj circadiano "se integra" sobre la intensidad de la luz a la que ha sido expuesto, y luego responde con un cambio en el período de actividad, como se ve en los verderones, los pinzones, los hámsteres y los lúganos. Aschoff concluyó, sin embargo, que los efectos no paramétricos, a diferencia de los efectos paramétricos, son la principal fuente de arrastre. [25]
Jurgen Aschoff y Rütger Wever crearon un experimento en el que los participantes vivieron en un búnker durante varias semanas seguidas, con acceso limitado o nulo al mundo exterior, para medir los efectos sobre el funcionamiento corporal, la actividad sueño-vigilia y la percepción del tiempo. Se pidió a los participantes que pulsaran un timbre cada hora y un minuto después de la hora. Los científicos descubrieron que las muestras de orina y rectales y los ritmos circadianos tenían un período de funcionamiento libre de 25 horas.
El impacto de la intensidad de la luz en el período circadiano se midió cambiando los lux de luz de 40 a 200. Aumentar la intensidad de la luz puede provocar una disminución en el período de 0,7 a 1 hora.
En algunos participantes se observó una desincronización de la temperatura corporal con respecto al período circadiano inmediatamente después de ingresar al búnker o después de varias semanas. La temperatura corporal mantuvo un ritmo de aproximadamente 25 horas, mientras que los ciclos de sueño y vigilia fluctuaron significativamente. Esto condujo a la hipótesis de que los humanos pueden tener múltiples relojes circadianos. [26]
Se cree que los períodos de carrera libre en humanos varían entre 23,56 h y 24,7 h [27] y se sospecha que el valor más alto encontrado en este experimento se debe a la exposición a la luz. El modelo de marcapasos circadiano dual se ha actualizado a un sistema de un reloj central y uno periférico [28] .
Aschoff publicó artículos con Pittendrigh y Serge Daan , este último también un investigador fundamental en cronobiología. [10] En su último trabajo, Daan intentó reconciliar la idea del arrastre paramétrico a la luz propuesta por Aschoff con el modelo no paramétrico de arrastre propuesto por Pittendrigh. Los resultados de un artículo de 2008 del laboratorio de Daan aportan más evidencia al modelo de arrastre paramétrico de Aschoff. [29] Daan falleció en 2018.
El trabajo de Aschoff inspiró investigaciones relacionadas con la intensidad de la luz azul, la base molecular de los ritmos circadianos y el modelado del SCN.
En la Academia China de Ciencias en Beijing, China, en el laboratorio Wang [30] , se realizó una investigación para determinar el papel de la luz azul en las interacciones de CRY2 y PRR9 en plantas para crear una base molecular para la regla de Aschoff. CRY2 es estimulado por la luz azul para interactuar directamente con PRR9. Esto evita que PRR9 interactúe con los correpresores TPL/TPR y las quinasas posteriores PPK. El correpresor y las quinasas posteriores fosforilan PRR9 para ayudar a regular los ritmos. En un experimento para determinar la relación entre la intensidad de la luz variable y los mutantes PRR9, se descubrió que tanto PRR9-1 como PRR90x-1 tenían cambios de fotoperiodos bajo alta irradiancia de luz. Se considera que esta variación está relacionada con la actividad de CRY2. También se descubrió que CRY2 bloquea las interacciones PRR9-TPL mediante el etiquetado con GFP de la región de homología de la fotoliasa en CRY2. El dominio PHR de CRY2 por sí solo puede co-inmunoprecipitar PRR9 de longitud completa, lo que significa que CRY2 se puede utilizar para aislar la proteína. Además, se ha descubierto que CRY2 inhibe la fosforilación de PRR9 mediante tratamientos con fosfatasa lambda. La fosforilación de PRR9 es fundamental para los ritmos circadianos. La luz azul estimula la actividad de CRY2, alterando así la fosforilación de PRR9 y la sincronización de los ritmos circadianos.
En el laboratorio Foster [31] del Imperial College de Londres, Reino Unido, se llevó a cabo una investigación para determinar la base molecular de la regla de Aschoff. Se recopiló el comportamiento de carrera en rueda de ratones en DD o LL durante 50 días y se recopiló la abundancia de cuatro genes y proteínas cada cuatro horas mediante hibridación in situ e inmunohistoquímica. Los investigadores encontraron que en DD los mensajes mPer1, mPer2, mCry1 y mCry2 demostraron un comportamiento rítmico y sus niveles de proteína correspondientes también demostraron un comportamiento rítmico. En LL mPer1, mPer2, mCry1 y mCry2 demostraron un comportamiento rítmico, pero mCry2 tuvo un comportamiento significativamente alterado en comparación con su ritmo DD. Además, mPER1, mCRY1 y mCRY2 mostraron un comportamiento rítmico, pero mPER2 se expresó de forma constitutiva. Se utilizó microscopía de contraste de fase para mostrar que mPER2 se concentró en el núcleo durante LL, como aparece en DD durante CT12. En condiciones de DD, los ratones tuvieron un período promedio de 23,26 ± 0,05 h. En condiciones de LL, los ratones tuvieron un período promedio de 24,47 ± 0,06 h. Los ratones LL tuvieron un período significativamente más largo. Esta investigación respalda la idea de que mPER2 contribuye a los retrasos de fase. Además, sugiere que la luz no actúa sobre la transcripción de mPER2 ni sobre la traducción de mPER2 al núcleo. Más bien, la luz inhibe un mecanismo diferente que normalmente causaría la degradación de mPER2.
En la Universidad de Aveiro, Portugal, en el laboratorio Yoon [32], los investigadores determinaron que la organización núcleo-capa de los núcleos supraquiasmáticos (modelo Kuramoto) contribuye a la anticipación y disociación con respecto a la actividad. Investigaciones anteriores indican que la capa del SCN (ventral) es densa con neuronas de vasopresina arginina y el núcleo posee neuronas de polipéptido intestinal vasoactivo. [4] Se determinó que el SCN mantiene la primera regla de Aschoff de un período de ejecución libre de acortamiento en DD y un período de alargamiento en LL. El modelo Kuramoto da cuenta de los períodos de ejecución libre que provienen de células individuales al mismo tiempo que considera la actividad basada en la población que proviene de las neuronas, ya que exhiben patrones casi idénticos. En el estado entrenado, la actividad del núcleo es paralela al estímulo externo. Sin embargo, la capa alcanza su pico antes que el núcleo. Esto permite que el sistema demuestre anticipación de eventos externos al alcanzar su pico en dos momentos separados y poner en cola los relojes periféricos de la señal entrante. Se muestra que la diferencia de fase de la capa (ψ d - ψ v ) es proporcional a la brecha entre la actividad máxima entre los dos.
En una cena celebrada en honor de Aschoff en la Conferencia Gordon sobre Cronobiología de 1991, el profesor Till Roenneberg inició la tradición de otorgar el "Premio de la Regla de Aschoff" a los científicos que han hecho avanzar el campo de la cronobiología. El premio se entregó por primera vez al profesor Maroli K. Chandrashekera en 1991. [33] Los destinatarios eligen al ganador el año siguiente y deben seguir dos pautas:
{{cite web}}: CS1 maint: archived copy as title (link)"Colin Pittendrigh, Jürgen Aschoff y el arrastre natural de los sistemas circadianos". The Colin S. Pittendrigh Lecture, 9 de mayo de 1998, consultado el 20 de abril de 2011.{{cite journal}}: CS1 maint: multiple names: authors list (link)