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Receptor cristalizable de fragmento neonatal

El receptor de fragmento cristalizable (Fc) neonatal (también FcRn , receptor de IgG FcRn subunidad grande p51 , o receptor de Brambell ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen FCGRT . [1] [2] [3] Es un receptor IgG Fc que tiene una estructura similar a la molécula MHC de clase I y también se asocia con la beta-2-microglobulina . [4] [5] En roedores, FcRn se identificó originalmente como el receptor que transporta la inmunoglobulina G (IgG) materna de la madre a la descendencia neonatal a través de la leche materna , lo que llevó a su nombre como receptor Fc neonatal. [6] [7] En humanos, FcRn está presente en la placenta donde transporta la IgG de la madre al feto en crecimiento. [1] [8] También se ha demostrado que FcRn desempeña un papel en la regulación de la IgG y la renovación de la albúmina sérica . [9] [10] [11] [12] [13] La expresión del receptor Fc neonatal está regulada positivamente por la citoquina proinflamatoria, TNF , y regulada negativamente por IFN-γ . [14]

Interacciones de FcRn con IgG y albúmina sérica

Además de unirse a IgG, se ha demostrado que FCGRT interactúa con la albúmina sérica humana . [10] [15] La transcitosis de IgG mediada por FcRn a través de células epiteliales es posible porque FcRn se une a IgG a pH ácido (<6,5), pero no a pH neutro o superior. [6] [7] [16] El sitio de unión de FcRn en IgG se ha mapeado mediante estudios funcionales y estructurales, e implica la interacción de residuos de histidina relativamente bien conservados en IgG con residuos ácidos en FcRn. [17] [18]

Reciclaje y transcitosis mediada por FcRn de IgG y albúmina sérica.

FcRn extiende la vida media de la IgG y la albúmina sérica al reducir la degradación lisosomal de estas proteínas en las células endoteliales [19] y en las células derivadas de la médula ósea. [20] [21] [22] La tasa de eliminación de IgG y albúmina es anormalmente corta en ratones que carecen de FcRn funcional. [9] [10] La IgG, la albúmina sérica y otras proteínas séricas se internalizan continuamente en las células a través de la pinocitosis . Generalmente, las proteínas séricas internalizadas se transportan desde los endosomas tempranos a los lisosomas , donde se degradan. Después de entrar en las células, las dos proteínas séricas más abundantes, la IgG y la albúmina sérica, se unen a FcRn a un pH ligeramente ácido (<6,5) dentro de los endosomas tempranos (de clasificación), se clasifican y se reciclan a la superficie celular donde se liberan en las células. pH neutro (>7,0) del ambiente extracelular. [23] [24] [25] De esta manera, la IgG y la albúmina sérica se recuperan para evitar la degradación lisosomal. [23] [24] [26] Este mecanismo celular proporciona una explicación para las vidas medias prolongadas in vivo de IgG y albúmina sérica [12] [13] [23] y el transporte de estos ligandos a través de barreras celulares. [8] [16] [27] Además, para los tipos de células bañadas en un ambiente ácido, como la luz intestinal ligeramente ácida , el FcRn de la superficie celular puede unirse a IgG, transportar el ligando unido a través de las células epiteliales intestinales seguido de su liberación en el punto casi neutro. pH en la superficie basolateral. [6] [7] [16]

Diversas funciones para FcRn en varios órganos.

FcRn se expresa en leucocitos presentadores de antígenos, como las células dendríticas, y también se expresa en neutrófilos para ayudar a eliminar las bacterias opsonizadas. [14] En los riñones, FcRn se expresa en células epiteliales llamadas podocitos para evitar que la IgG y la albúmina obstruyan la barrera de filtración glomerular. [28] [29] Los estudios actuales están investigando el FcRn en el hígado porque hay concentraciones relativamente bajas de IgG y albúmina en la bilis del hígado a pesar de las altas concentraciones en la sangre. [30] [31] Los estudios también han demostrado que la transcitosis mediada por FcRn está involucrada en el tráfico del virus VIH-1 a través del epitelio del tracto genital. [32]

Extensión de la vida media de proteínas terapéuticas.

La identificación de FcRn como regulador central de los niveles de IgG [9] condujo a la ingeniería de interacciones IgG-FcRn para aumentar la persistencia in vivo de IgG. [11] [33] Por ejemplo, el anticuerpo específico C5 del complemento de vida media extendida, Ultomiris (ravulizumab), ha sido aprobado para el tratamiento de la autoinmunidad [34] y un cóctel de anticuerpos de vida media extendida (Evusheld) con 'YTE 'mutaciones [35] se utiliza para la profilaxis del SARS-CoV2. [36] La ingeniería de interacciones albúmina-FcRn también ha generado variantes de albúmina con vidas medias in vivo aumentadas. [37] También se ha demostrado que la conjugación de algunos fármacos con la región Fc de IgG o albúmina sérica para generar proteínas de fusión aumenta significativamente su vida media. [38] [39] [40]

Hay varios fármacos en el mercado que tienen porciones de Fc fusionadas a las proteínas efectoras para aumentar sus vidas medias mediante el reciclaje mediado por FcRn. Incluyen: Amevive ( alefacept ), Arcalyst ( rilonacept ), Enbrel ( etanercept ), Nplate ( romiplostim ), Orencia ( abatacept ) y Nulojix ( belatacept ). [40] Enbrel ( etanercept ) fue el primer receptor terapéutico soluble unido a IgG Fc exitoso y funciona uniendo y neutralizando la citocina proinflamatoria, TNF-α. [40] [41]

Dirigirse a FcRn para tratar enfermedades autoinmunes

Múltiples trastornos autoinmunes son causados ​​por la unión de IgG a antígenos propios. Dado que FcRn extiende la vida media de la IgG en la circulación, también puede conferir vidas medias largas a estos anticuerpos patógenos y promover enfermedades autoinmunes. [42] [43] [44] Las terapias buscan interrumpir la interacción IgG-FcRn para aumentar la eliminación del cuerpo de los autoanticuerpos IgG que causan enfermedades. [33] Una de esas terapias es la infusión de inmunoglobulina intravenosa (IVIg) para saturar la capacidad de reciclaje de IgG de FcRn y reducir proporcionalmente los niveles de autoanticuerpos IgG que causan enfermedades que se unen a FcRn, aumentando así la eliminación de autoanticuerpos IgG que causan enfermedades. [43] [45] [46] Los enfoques más recientes implican la estrategia de bloquear la unión de IgG a FcRn mediante la administración de anticuerpos que se unen con alta afinidad a este receptor a través de su región Fc [47] [44] [48] o regiones variables. . [49] [50] [51] Estos fragmentos Fc o anticuerpos diseñados se están utilizando en ensayos clínicos como tratamientos para enfermedades autoinmunes mediadas por anticuerpos, como la trombocitopenia inmune primaria y enfermedades con ampollas en la piel (pénfigo), [52] [53] [54 ] [55] y el inhibidor basado en Fc, efgartigimod, basado en la tecnología 'Abdeg' [47] fue aprobado recientemente (como 'Vyvgart') para el tratamiento de la miastenia gravis generalizada en diciembre de 2021. [56]

Referencias

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Otras lecturas

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